[發(fā)明專利]雙層復(fù)合緩釋微球在制備預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)炎和軟骨恢復(fù)藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810087585.3
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN108186602B
• 公開（公告）日: 2020-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張茂全;劉寶龍;張鳴然
• 申請（專利權(quán)）人: 張茂全
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/04;A61K38/39;A61P19/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/04;A61K31/734;A61K31/737
• 代理公司: 53113 昆明合眾智信知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所
• 代理人: 葉春娜

1.雙層復(fù)合緩釋微球在制備預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)炎和軟骨恢復(fù)的藥物中的應(yīng)用，所述雙層復(fù)合緩釋微球的具體制備方法如下：

1)對所有的用于生產(chǎn)制備雙層復(fù)合緩釋微球的原材料和輔助用材料按照對應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗和稱量，符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

2)配制羧甲基海藻酸鈉、軟骨素和膠原蛋白肽的混合溶液；

2.1按照質(zhì)量比3:1:2比例分別稱取羧甲基海藻酸鈉、軟骨素、膠原蛋白肽于勻漿機中；

2.2量取適量的二氯甲烷500ml，并倒入2.1的勻漿機中；

2.3在50℃微波條件下，勻漿機開始剪切攪拌，攪拌速率為70-110rpm，剪切攪拌時間為1-2h，形成混合均勻的溶液，溶液中分散的溶質(zhì)含量為500μg/ml，放入冰箱中低溫備用，并在12小時內(nèi)使用完畢；

3)配制載體溶液；

3.1配置合成嵌段共聚物的有機溶劑，將適量偶氮二異丁腈和2,2'-聯(lián)吡啶分別作為引發(fā)劑和催化劑加入到四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌混合均勻，得到透明的混合溶液，偶氮二異丁腈、2,2'-聯(lián)吡啶和四氫呋喃的質(zhì)量比為25:1:200；

3.2采用活性可控的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合技術(shù)，在偶氮二異丁腈/2,2'-聯(lián)吡啶/四氫呋喃的反應(yīng)體系下，在600W功率的微波輻射條件下，加入質(zhì)量比為3:2:1的聚己內(nèi)酯和甲氧基聚乙二醇以及聚乳酸-羥基乙酸進行反應(yīng)50min，反應(yīng)完全后離心洗滌得到聚己內(nèi)酯-甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸(PLGA-PCL-MPEG)嵌段共聚物用二氯甲烷分散備用；

4)微流控芯片技術(shù)生成內(nèi)層載藥微球；

4.1將2.3得到的溶液注入第一流道，3.2得到的溶液注入第三流道，上述兩種溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量比為1:100，聚乙烯醇注入第二流道作為剪切相；

4.2第一、第二和第三流道中的介質(zhì)同時注入交匯流道并充分碰撞剪切制備乳液，將得到的乳液揮發(fā)有機溶劑，分別采用水和丙酮離心洗滌后冷凍干燥，即得到平均粒徑為500nm的內(nèi)層載藥微球；

5)采用加壓包裹法制備雙層復(fù)合微球；

5.1分別將質(zhì)量配比為2:7:11:9的殼聚糖CS，聚乳酸PLA，聚乙二醇PEG和羥基磷灰石HA分散到氯仿中，攪拌一定時間至溶解均勻；

5.2將4.2得到的載藥微球均勻平鋪在表面光潔強度足夠的平面上，用另一個表面光潔強度足夠的平面壓在載藥微球上進行加壓，調(diào)整到0.3MPa，在載藥微球周圍滴加5.1得到的溶液，常溫下至氯仿?lián)]發(fā)后重復(fù)滴加四次，得到包覆率為85％的載有促進骨形成蛋白及消除關(guān)節(jié)炎癥狀藥物的雙層復(fù)合緩釋微球，所得微球平均粒徑為1.1μm。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述雙層復(fù)合緩釋微球在pH為6的磷酸二氫鈉緩沖溶液中，利用動態(tài)膜透析方法，考察其時間與釋放率的規(guī)律，在第300小時釋放了39％的藥物。