[發明專利]一種多功能腦神經元靶向多肽及其在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810085411.3
• 申請日: 2018-01-29
• 公開（公告）號: CN110092834A
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 張奇志;郭倩;許舒婷;楊鵬;王鵬真;錢康
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K45/00;A61P25/28
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種多功能腦神經元靶向多肽及其在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用。本發明所述的多肽包括一段靶向血腦屏障的肽鏈X和一段靶向神經元肽鏈Y，中間用柔性肽鏈L將二者相連，其結構為X?L?Y或Y?L?X。該多肽具有比原單一靶向肽(X或Y)更強的腦靶向性和神經元靶向性，連有該靶向多肽的納米遞釋系統可以將更多的藥物精準遞送至中樞神經元部位，大幅提高對阿爾茨海默病的治療效果；同時靶向修飾更簡便、可控，用量減少，經濟成本降低，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種靶向腦部神經元的多肽及其在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用。

背景技術

現有技術公開了阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是癡呆疾病中最常見的一種類型，臨床主要表現為進行性認知功能障礙、記憶力減退及性格和行為改變。據統計，隨著人口老齡化的加劇，AD的發病率正逐年上升，目前全球AD患者約有4.7千萬，預計到2050年，AD患者的人數將達到1.3億。由于AD病因復雜、病程漫長(潛伏期長達10～25年)，在臨床確診時，常因患者腦組織中已經凋亡的神經元無法再生，迄今仍無有效藥物或治療方案可以逆轉病程。AD已成為危害老年人健康和生命的主要疾病之一，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。

現代醫學研究認為，中樞神經元細胞內β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的過量生成和聚集以及tau蛋白的過度磷酸化是導致AD發生和發展的重要因素，二者均對中樞神經元正常功能的發揮造成嚴重影響，因而，業內人士認為中樞神經元是AD治療藥物及制劑干預的主要靶部位。但研究顯示，由于血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，以及藥物入腦后全腦分布的特性，真正到達AD病變部位的藥量極低。如何使藥物有效跨越BBB，并濃集于中樞神經元成為AD治療研究的難點和關鍵點。

為了解決這個問題，本課題組前期構建了級聯靶向納米遞釋系統，通過在納米系統表面同時修飾靶向BBB和神經元的雙功能基(均為多肽)，能一定程度上提高多肽/基因藥物透過BBB、進入中樞神經元的量，改善對AD的治療效果；但所述遞釋系統需修飾兩種靶向肽，存在用量較多，制備較復雜，且靶向效率不夠高等缺點。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種集腦靶向和神經元靶向功能于一體的多肽及其在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術如級聯靶向納米遞釋系統需同時修飾雙靶多肽存在的弊端，提供一種新的多功能腦神經元靶向多肽及其在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用，尤其是一種集腦靶向和神經元靶向功能于一體的多肽，該多肽具有比原單一靶向肽更強的腦靶向性和神經元靶向性，連有該靶向多肽的納米遞釋系統可以將更多的藥物精準遞送至中樞神經元部位，大幅提高對AD的治療效果；同時靶向修飾更簡便，用量減少，經濟成本降低，具有廣闊的應用前景。

本發明所述的一種多功能腦神經元靶向多肽，其特征在于，該多肽包括一段靶向BBB肽鏈X和一段靶向神經元肽鏈Y，中間用柔性肽鏈L將二者相連，其結構為X-L-Y或Y-L-X。

本發明中，所述靶向BBB肽鏈X選自腦靶向多肽TGN(TGNYKALHPHNG)、Angiopep-2(TFFYGGSRGKRNNFKTKRY)、CGN(CGNHPHLAKYNGT)、C3(ASKKPKRNIKA)、T7(HAIYPRH)、mApoE(CWGLRKLRKRLLR)中的任意一種。

本發明中，所述靶向神經元肽鏈Y選自神經元靶向肽Tet1(HLNILSTLWKYR)、RVG29(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG)、TAxI環肽(SACQSQSQMRCGGG)、Penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKK)、硬脂酰八精氨酸肽(Stearyl-R8)、Tat(YGRKKRRQRRR)中的任意一種。