[發明專利]一種甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201810080209.1
• 申請日: 2018-01-27
• 公開（公告）號: CN108484702B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 楊輝;崔軍霞;莫思霜;王勇麗
• 申請（專利權）人: 湖北荊洪生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的合成方法，屬于有機合成技術領域。以阿維菌素為原料，經過單保護?氧化?亞胺化?還原?脫保護成鹽得甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽。本發明方案成本低，周期短，制得的甲維鹽收率85%以上，精品含量可達98%。本工藝經過生產驗證后，工藝和質量都非常穩定，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

甲維鹽，全稱甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，白色或淡黃色結晶粉末，溶于丙酮和甲醇、微溶于水、不溶于己烷。與阿維菌素比較首先殺蟲活性提高了3個數量級，對鱗翅目昆蟲的幼蟲和其它許多害蟲的活性極高，既有胃毒作用又兼觸殺作用，在非常低的劑量(0.084~2g/ha)下具有很好的效果，而且在防治害蟲的過程中對益蟲沒有傷害，有利于對害蟲的綜合防治，另外擴大了殺蟲譜，降低了對人畜的毒性。

甲維鹽的合成方法，沿用1994年Raymond J.Cvetovich等報道的生產工藝，即以阿維菌素為起始原料，保護C5-羥基，C4-羥基氧化成C4=O，接著與胺化劑生成亞胺，還原成胺，然后脫去C5-羥基保護，最后與苯甲酸成鹽得目標化合物。

近年來關于甲維鹽的合成報道有：

CN103408622以阿維菌素B1為原料，依次進行C5羥基保護-C4羥基氧化-胺化還原-脫保護-成鹽合成甲氨基阿維菌素，具體是，第一步二氯甲烷作溶劑，氯甲酸烯丙酯保護C5-羥基，反應結束后調節pH=7，二氯甲烷萃取，脫溶得5位保護的阿維菌素B1，第二步乙酸異丙酯為溶劑，復合氧化劑（二甲基亞砜、三乙胺和二氯化磷酸苯酯）氧化C4-羥基氧化成C4=O，反應結束，二氯甲烷萃取，調節pH為7-8，脫溶得純凈的5-O-甲酸烯丙酯基-4-羰基-阿維菌素B1，第三步乙酸異丙酯為溶劑，氯化鋅催化下，七甲基二硅氮烷為亞胺化試劑，反應完全后，加入乙醇和硼氫化鈉將亞胺還原為甲胺基，反應完全后，加入冰醋酸，調節pH2-4，攪拌1小時，加入氫氧化鈉溶液調節pH為8，靜置，過濾，乙酸異丙酯萃取，脫溶得5位保護的5-O-甲酸烯丙酯基-4-甲氨基-阿維菌素B1。第四步乙醇作溶劑，在催化劑四(三苯基磷)鈀催化下硼氫化鈉脫C5-羥基保護，反應結束后，調節pH7-8，乙酸異丙酯萃取，脫溶得甲胺基阿維菌素B1，最后與苯甲酸成鹽得目標化合物，收率78.4%，該工藝簡稱五步法，每步反應結束后都需要脫溶后處理。

CN103012525以阿維菌素為原料，經過同步氧化-選擇性胺化-還原-苯甲酸成鹽四步反應制得甲胺基阿維菌素，即第一步二氯甲烷為溶劑，阿維菌素加入復合氧化試劑將C5-羥基和C4-羥基同步氧化為羰基，酸性溶液調pH2-3，終止反應，收集二氯甲烷相，調節pH至7，脫溶得同步氧化產物，第二步乙酸異丙酯為溶劑，催化下七甲基二硅氮烷為亞胺化試劑將C4-羰基氧化成亞胺中間體，而C5羰基不變，第三步在第二步結束后加入乙醇和還原劑，用酸調節pH2-3，終止反應，再用堿性溶液調節pH至7，將C4亞胺基和C5羰基同步還原，得甲胺基阿維菌素的乙酸異丙酯溶液，最后再與苯甲酸成鹽得目標化合物，產率為41.1%-61.2%，純度為48.3-62.5%。該工藝為二步法合成甲維鹽，其中胺化-還原-成鹽三步反應，以乙酸異丙酯為溶劑，采用一鍋法，簡化了C5羥基保護和脫保護，但收率低，意味著成本高。

現有工藝存在以下問題：①使用昂貴催化劑四（三苯基磷）鈀②反應結束后需要多次后處理，由于上述原因造成甲維鹽的工藝復雜，成本高。

由于甲維鹽類產品的高仿效、高性價比、高殺蟲譜、超級安全性，市場上暫還不具有替代甲維鹽的產品，因此研究低成本，高收率、高含量的甲維鹽合成方法具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的制備工藝復雜，成本較高，副產物較多的問題，而提供了一種合成甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的方法。