[發明專利]一種紫杉烷類中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810079487.5
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108069999A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 王沿東;蔣世盛;陳琳
• 申請（專利權）人: 重慶安格龍翔制藥有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 李佳

本發明提供了一種紫杉烷類中間體I、II的合成方法，屬于藥物合成領域。紫杉烷類中間體I的合成方法包括：在保護氣氛圍下，使(3R,4S)?1?(4?甲氧苯基)?3?羥基?4?苯基?2?氮雜環丁酮與1,5?雙(鹵代二異丙硅烷基)戊烷發生親核取代反應。紫杉烷類中間體II的合成方法包括：將上述所制得的紫杉烷類中間體I用硝酸鈰銨脫PMB保護基，得到化合物III；將所述化合物III與碳酸二叔丁酯進行氨基保護反應。該合成方法的反應條件溫和，成本低，且對環境友好，得到的紫杉烷類中間體，ee值高、純度大、收率高，可以作為手性側鏈用于紫杉烷類藥物的合成。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體而言，涉及一種紫杉烷類中間體的合成方法。

背景技術

目前，癌癥已成為危害人類健康的主要疾病，根據WHO的統計數據，全球癌癥患者約有7600萬人，死亡率達128.58/10萬。同時，癌癥對社會造成了重大的經濟損失，為此，醫藥界投入了巨大的人力和財力。紫杉烷類藥物作為廣譜抗腫瘤藥，由于具有顯著的療效，市場占有率呈逐年上升趨勢，年銷售額也呈現出快速增長的態勢。2000年銷售收入超過1億美元，2002年銷售額已達到5億美元。國際市場多西他賽的售價約為12～15萬美元/公斤，2005年在世界七大醫藥市場中，多西他賽與紫杉醇原料藥的銷售額將超過抗腫瘤藥總額的10％，達到25億美元以上。2010年法國賽諾菲-安萬特公司的“泰索帝”銷售額已達21.22億歐元。2010年江蘇恒瑞醫藥股份有限公司的“艾素”，占據了38.81％的國內市場份額，雖然略有下降，但依然排名榜首，法國賽諾菲-安萬特的“泰索帝”和齊魯制藥廠的“多帕菲”分列二、三位，前三位市場份額高達88.49％，市場集中度較高。卡巴他賽，作為一個繼紫杉醇和多西他賽之后獲批的紫杉烷類藥物，對抗前列腺癌有較好效果，其適應癥可能進一步擴大。可能是因為歐美地區男性癌癥患者中前列腺癌發病率已經超越肺癌，位居第一，FDA加速審批了該品種，并批準在美國上市。

因此，紫杉烷類藥物已成為商家看好的品種，必將成為抗腫瘤化療市場最有潛力的藥物之一。成功開發出紫杉烷類藥物新工藝，提高產品質量和收率，降低生產成本奠定將其推向市場的基礎，必將產生巨大的經濟效益和社會效益。

紫杉烷類是從植物中分離得到的抗腫瘤活性成分，并對已取得的活性成分的化合物進行結構修飾，合成的一系列衍生物。紫杉烷類藥物主要包括紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽，以及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。天然產物紫杉醇是由植物短葉紅豆杉樹皮中提取出的有效抗癌成分，多西他賽、卡巴他賽是由歐洲紅豆杉針葉中提取的前體物(紫杉烷類母環)經半合成的產物。

由于天然紫杉醇提取效率極低，紫杉烷類藥物的合成，主要還是從10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)等紫杉烷類母環出發，與手性側鏈偶聯，再經過一系列處理得到。紫杉烷類母環和手性側鏈的價格是該原料藥生產的關鍵物料，成本占比極高。而紫杉烷類母環是天然提取物，因此，若能以低成本、低環境污染的方式合成手性側鏈，將在紫杉烷類藥物合成中獲得極大優勢。

WO2007051306A1和WO2014072996A2分別報道了以含有離去基團的手性內酰胺為關鍵中間體為13位側鏈供體的方法，而13位側鏈是一個極具優勢的用于紫杉烷類藥物合成的手性側鏈。但是對于其中間體合成方法未見報道。有鑒于此，本發明提供一種合成該關鍵中間體的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種紫杉烷類中間體I、II的合成方法，該方法的反應條件溫和，成本低，且對環境友好，得到的紫杉烷類中間體可以作為手性側鏈用于紫杉烷類藥物的合成。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種紫杉烷類中間體I的合成方法，紫杉烷類中間體I的結構式為