[發(fā)明專利]用于保護缺血心肌的注射劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810076352.3
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108324703B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐熠達;楚娜;秦艷
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/14;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發(fā)明涉及一種用于保護缺血心肌的注射劑及其制備方法，按質(zhì)量份數(shù)計，該注射用乳劑包含：N?辛二酰苯胺異羥肟酸1～5份；乳化劑0.2～12.5份；注射用油2～100份；增溶劑0.02～5份；油酸0.03～0.4份；甘油0.4～12.5份，以及注射用水余量。該注射用乳劑可有效地用于提高心臟介入手術(shù)前N?辛二酰苯胺異羥肟酸在心血管等親脂性器官和/或組織的局部藥物濃度，提高N?辛二酰苯胺異羥肟酸的生物利用度，降低其全身性副作用，實現(xiàn)在缺血或再灌注損傷狀態(tài)下對心肌的有效保護，減少或避免心急梗死的發(fā)生。同時，該注射用乳劑也為N?辛二酰苯胺異羥肟酸在治療癌癥的應(yīng)用中提供一種新的可供選擇的劑型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于保護缺血心肌的注射劑及其制備方法，具體涉及一種包含N-辛二酰苯胺異羥肟酸的用于保護缺血心肌的注射用乳劑及其制備方法。

背景技術(shù)

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACI)是一類具有干擾組蛋白去乙酰化酶的功能的化合物，已有大量的關(guān)于其在治療HIV、惡性腫瘤或慢性纖維化性疾病等方面的研究報道。

已知N-辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA，化學(xué)結(jié)構(gòu)見下式I)作為一種組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，能夠通過誘導(dǎo)細胞分化、阻斷細胞周期、誘導(dǎo)細胞調(diào)控而發(fā)揮治療作用。體外研究表明，N-辛二酰苯胺異羥肟酸以納摩爾級濃度(IC₅₀86nmol/L)即可抑制HDAC 1、HDAC 2和HDAC 3(I型)以及HDAC 6(II型)酶的活性。在某些癌細胞內(nèi)，抑制過量的HDAC酶可激活正常細胞。因此，N-辛二酰苯胺異羥肟酸通過降低HDAC活性有助于減緩或中止某些癌細胞生長基因的激活。

目前，N-辛二酰苯胺異羥肟酸已經(jīng)經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，商品名為伏立諾他(vorinostat)，用于治療加重、持續(xù)和復(fù)發(fā)，或用兩種全身性藥物治療后無效的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL，一種影響皮膚的白血細胞類型的T細胞癌)。

最新的研究還表明，N-辛二酰苯胺異羥肟酸可以在臨床上相關(guān)的再灌注的情況下經(jīng)遞送來降低大型動物模型的心肌梗死面積。在缺血/再灌注期間，N-辛二酰苯胺異羥肟酸至少部分通過誘導(dǎo)自噬流(autophagic flux)產(chǎn)生心臟保護作用(Min Xie et al.,Histone Deacetylase Inhibition Blunts Ischemia/Reperfusion Injury by InducingCardiomyocyte Autophagy,Circulation.2014；129:1139-1151)。因此，N-辛二酰苯胺異羥肟酸對于缺血或再灌注損傷狀態(tài)下的心肌保護，例如減少心臟介入手術(shù)期間心肌梗死的發(fā)生具有重要的臨床應(yīng)用價值。

然而，目前上市的N-辛二酰苯胺異羥肟酸制劑僅限于抗腫瘤的口服劑型。由于N-辛二酰苯胺異羥肟酸的水溶性差，而且口服N-辛二酰苯胺異羥肟酸還存在明顯的首過代謝消除，導(dǎo)致其口服生物利用度很低，無法在心血管等親脂性組織中形成有效的治療濃度。另外，N-辛二酰苯胺異羥肟酸只有作為原型才能起到治療作用，而其代謝產(chǎn)物均無活性，因此不能通過化學(xué)衍生化的方式來提高其口服生物利用度。此外，如果在心臟介入手術(shù)前，口服N-辛二酰苯胺異羥肟酸還會導(dǎo)致全身性副作用。

現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題極大地限制了N-辛二酰苯胺異羥肟酸的臨床應(yīng)用，特別是其在缺血/再灌注期間對心肌保護的應(yīng)用，因為不能在心臟介入手術(shù)前在心臟組織中實現(xiàn)有效的局部藥物濃度。因此，急需開發(fā)一種新的N-辛二酰苯胺異羥肟酸的藥物劑型以解決N-辛二酰苯胺異羥肟酸在缺血心肌保護的過程中出現(xiàn)的心臟組織中局部藥物濃度過低的問題。

發(fā)明內(nèi)容