[發明專利]一種BTK抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201810076251.6
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108129483B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 岑國棟;楊茂廷;譚少軍;王智
• 申請（專利權）人: 成都施貝康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P19/02;A61P37/02;A61P19/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 陶海燕;房云

本發明公開了一種式I所示的吡咯烷類BTK抑制劑、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中R為氫、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、環烷氧基羰基或芳基氧基羰基；R1、R2、R3獨立地為氫、羥基、氰基、C_1?4烷基、鹵素或鹵素取代的C_1?4烷基，本發明還提供了式I化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽在制備預防或治療BTK介導的疾病中的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種吡咯烷類BTK抑制劑，及其在用于預防和治療BTK介導的疾病中的應用。

背景技術

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是B細胞受體通路的重要信號分子，在B淋巴細胞的各個發育階段表達，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用。

BTK抑制劑類小分子靶向藥物為B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療提供了新的途徑。已上市第一代BTK抑制劑依魯替尼的單藥臨床治療效果令人振奮，然而，依魯替尼存在口服利用度偏低，血漿蛋白結合率高、長期用藥安全性差(出血、骨髓抑制、腎毒性等)等問題。

Acalabrutinib，是一種高度選擇性、不可逆的、第二代BTK抑制劑，能更有選擇性地阻斷BTK通路，同時不破壞其它對血小板和免疫功能重要的分子通路，從而避免或者降低和癌癥療法相關副作用的產生。

在一項用于復發性慢性淋巴細胞患者的I/II期臨床研究中，接受Acalabrutinib治療患者在平均隨訪14.3個月后總緩解率為95％，剩下的5％的患者病情穩定。伴17p13.1缺失的患者，總緩解率為100％。最常見的不良事件為頭痛(43％)，腹瀉(39％)以及體重增加(26％)，且大多數不良事件是1級或2級，耐受性好。

專利WO201301086/CN103889987A公開了Acalabrutinib和與其具有相同母核結構的化合物，并給出其制備方法及活性數據。但Acalabrutinib在人體內存在半衰期短、代謝快的問題，在人體中T1/2僅0.9小時左右。這意味著患者需要頻繁服用藥物或者將其制備為大劑量的緩釋藥物以保證治療效果，患者依從性差，且增加了制劑的難度。

發明內容

針對第二代BTK抑制劑Acalabrutinib存在半衰期短、代謝快的問題，本發明的目的在于提供一系列半衰期更長、更適于作為臨床藥物使用的BTK抑制劑。

本發明的上述目的是通過以下技術方案實現的：

一種式I的化合物、立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

其中，所述R為氫、烷基羰基、烷氧基羰基、環烷基羰基、環烷氧基羰基或芳基氧基羰基；R1為羥基、氰基、C_1-4烷基、鹵素或鹵素取代的C_1-4烷基；R2為氫、羥基、氰基、C_1-4烷基、鹵素或鹵素取代的C_1-4烷基；R3為氫、羥基、氰基、C_1-4烷基、鹵素或鹵素取代的C_1-4烷基。

根據本發明的一些具體實施例，式I的結構式可以進一步地由式II表示：

其中，所述R為氫、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-8環烷基羰基、C_3-8環烷氧基羰基、芳基氧基羰基；R2為氫、羥基、氰基、烷基、鹵素或鹵素取代的C_1-4烷基；R3為氫、羥基、氰基、C_1-4烷基、鹵素或鹵素取代的C_1-4烷基。