[發明專利]一種枸櫞酸托法替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201810076213.0
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108276414B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 李法東;吳柯;楊慶坤;李卓華;周顯峰;潘廣鵬
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種枸櫞酸托法替尼的制備方法。它是將有機溶劑、化合物3、5％濕鈀碳和乙酸攪拌至懸浮，從通道A進入微反應器，同時烷基硅烷從通道B進入微反應器，在微反應器控溫20～30℃進行反應，經后處理得到化合物2；將醇類溶劑、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU攪拌均勻后從通道A進入微反應器，將檸檬酸溶于水和醇類溶劑的混合溶劑中，從通道B進入微反應器，在微反應器內控溫70～80℃進行反應，降溫析晶，得到枸櫞酸托法替尼。該方法反應條件可控，操作簡單，避免了使用易燃易爆的氫氣帶來危險，安全性更高，并可實現瞬間反應完成，大大的縮短反應時間，并且脫芐反應和酰化反應徹底，后處理簡單，適合規模化工業大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及一種枸櫞酸托法替尼的制備方法。

背景技術

枸櫞酸托法替尼，英文名為tofacitinib citrate，化學名稱:3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙氰枸櫞酸鹽(1:1)，化學結構式為

枸櫞酸托法替尼(tofacitinib)是輝瑞公司開發的一種JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷多種炎性細胞因子的信號傳導。既有研究表明枸櫞酸托法替尼對類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎癥相關疾病有良好的治療效應，于2012年11月7日在美國上市。

目前文獻報道的枸櫞酸托法替尼(或托法替尼)的制備方法主要采用原研文獻方法或者對其進行改進。如專利(CN1195755C)報道了如路線1所述的合成方法，以(3R,4R)1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶雙鹽酸鹽與4-氯吡咯并嘧啶發生SNAr取代反應，催化氫化脫芐，酰化共三步反應生成托法替尼。該方法發生SNAr取代反應時，反應的選擇性差，收率低。

專利文獻(CN101233138A)報道了如路線2所示的枸櫞酸托法替尼的制備方法，該方法在脫芐基和脫氯過程中，反應時間過長，氫氣易燃易爆，存在安全隱患，并且反應不徹底，容易產生單一脫芐基或者單一脫氯的雜質產物，影響質量。同時該路線最后兩步反應，步驟繁瑣，收率只有67.3％。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，該方法以化合物3為原料，以烷基硅烷作為供氫體，采用微反應器制備枸櫞酸托法替尼。該方法反應條件可控，操作簡單，避免了使用易燃易爆的氫氣帶來危險，安全性更高，并可實現瞬間反應完成，大大的縮短反應時間，并且脫芐反應和酰化反應徹底，后處理簡單，適合規模化工業大生產。

本發明的技術方案是：一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)將有機溶劑、化合物3、5％濕鈀碳和乙酸攪拌至懸浮，從通道A進入微反應器，同時烷基硅烷從通道B進入微反應器，在微反應器控溫20～30℃進行反應，反應完成后的反應液出微反應器；

(2)將步驟(1)所得反應液經過濾后，室溫下加入無機堿溶液中和反應液中的酸，然后經萃取、干燥、減壓蒸餾后得到化合物2；

(3)將醇類溶劑、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU攪拌均勻后從通道A進入微反應器，將檸檬酸溶于水和醇類溶劑的混合溶劑中，從通道B進入微反應器，在微反應器內控溫70～80℃進行反應，反應完成后反應液出微反應器，降溫析晶，得到枸櫞酸托法替尼。

其中化合物3的制備方法為：化合物5和化合物4在水的存在下加入碳酸鉀溶液，攪拌回流反應至反應完畢，降至室溫后，采用二氯甲烷萃取，有機相干燥后加入正庚烷降溫析晶得到化合物3。

合成路線如下：