[發明專利]一種枸櫞酸托法替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201810076213.0
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN108276414B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 李法東;吳柯;楊慶坤;李卓華;周顯峰;潘廣鵬
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)將有機溶劑、化合物3、5％濕鈀碳和乙酸攪拌至懸浮，從通道A進入微反應器，同時烷基硅烷從通道B進入微反應器，在微反應器內控溫20～30℃進行反應，反應完成后的反應液出微反應器；

(2)將步驟(1)所得反應液經過濾后，室溫下加入無機堿溶液中和反應液中的酸，然后經萃取、干燥、減壓蒸餾后得到化合物2；

(3)將醇類溶劑、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU攪拌均勻后從通道A進入微反應器，將檸檬酸溶于水和醇類溶劑的混合溶劑中，從通道B進入微反應器，在微反應器內控溫70～80℃進行反應，反應完成后反應液出微反應器，降溫析晶，得到枸櫞酸托法替尼；

其中DBU為1,8-二氮雜環[5,4,0]十一烯-7；化合物3為N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-2-氯-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；化合物2為甲基-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺。

2.如權利要求1所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，所述化合物3的制備方法為：化合物5和化合物4在水的存在下加入碳酸鉀溶液，攪拌回流反應至反應完畢，降至室溫后，采用二氯甲烷萃取，有機相干燥后加入正庚烷降溫析晶得到化合物3；

其中化合物5為(3R,4R)-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶雙鹽酸鹽；化合物4為2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。

3.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一種。

4.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，步驟(1)中所述烷基硅烷選自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三(正丙基)硅烷、三(異丙基)硅烷中的任意一種。

5.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，步驟(2)中所述無機堿溶液中無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的任意一種。

6.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，步驟(3)中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的任意一種。

7.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，化合物3與5％濕鈀碳的質量比為10:0.1～2。

8.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，化合物3與烷基硅烷、乙酸的投料摩爾比為1：2.2～2.5:2～3。

9.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，化合物2與檸檬酸、氰乙酸乙酯、DBU的投料摩爾比為1：1～4：1～5：0.5～2。

10.如權利要求1或2所述的一種枸櫞酸托法替尼的制備方法，其特征是，步驟1)和步驟3)中通過上料泵將料液分別通過通道A、B進入微反應器，調節上料泵的流速為10-50g料液/分鐘。