[發明專利]一種pH響應型維生素E載藥材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810071647.1
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108329463B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 祁爭健;王中偉;李仁杰;馬夫龍
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C08G63/91
• 分類號: C08G63/91;C08G63/664;A61K9/107;A61K31/355;A61K47/34
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

一種pH響應型維生素E載藥材料及其制備方法和應用。具體是，該材料是以ε?己內酯、烯丙基聚氧乙烯醚和2?甲胺乙硫醇為起始原料，通過開環聚合和巰烯點擊反應制得，如式I所示。其特征在于分子主鏈是由聚氧乙烯醚的親水鏈段和聚己內酯的疏水鏈段構成，該結構賦予其以良好的水/油兩親性能，可自組裝形成膠束，適于用做脂溶性藥物的包載材料。此外，在該分子鏈端的二甲胺基，具有在弱酸性(pH 6.0～7.0)環境下質子化的作用。細胞毒性實驗表明，該聚合物無明顯的細胞毒性；動態光散射和透射電鏡等結果表明，該材料可自組裝包載維生素E形成50～120nm左右的納米顆粒，包封率達82.2％。這些結果表明，基于2?甲胺乙硫醇點擊得到的共聚物載體在可抗腫瘤藥物中的應用前景。

技術領域

本發明屬于兩親性聚合物材料制備及其應用領域，具體涉及一種聚酯類兩親性高分子聚合物的配位開環聚合和巰烯點擊制備方法及其用途。

背景技術

化學合成可降解脂肪族聚酯如聚己內酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)以及它們的共聚物具有低毒性、良好的生物相容性、細胞滲透性、可生物降解性以及降解產物無毒等優點，目前已廣泛應用在組織工程支架、手術縫合線、骨科固定材料和藥物控制釋放等生物醫用領域。對于兩親性聚合物而言，由于具有相反親和性的鏈段(即親水鏈段和疏水鏈段)之間的熱力學不相容性，在水溶液中，疏水鏈段受到排斥力的驅動自發地聚集起來形成疏水的“核”，而親水部分則以溶劑化的形式在疏水核的周圍形成親水的“殼層”，由于這種溶劑化的“殼層”的存在，疏水的“核”可以在一定濃度和時間內保持相對穩定，這種過程實際上是一種自組裝過程。自組裝形成的膠束、囊泡等可應用于藥物傳遞、傳感、催化以及成像等多個領域。腫瘤部位的pH值要比正常組織的pH值低，設計和合成具有pH響應性基團的藥物載體可實現對腫瘤藥物的定向運輸和釋放。對體內腫瘤有效的藥物有許多是疏水性藥物(如阿霉素，紫杉醇等)，這些藥物易降解，同時沒有特異選擇性，納米藥物載體可以有效地提高藥物的穩定性。本論文利用巰烯點擊反應制備一種pH響應型的聚合物載藥材料，在較低pH值(6.0～7.0)的PB溶液中(模擬腫瘤環境)，膠束表面質子化帶正電荷，這可促進膠束的細胞攝取，可作潛在的藥物載藥材料。

在綠色環保和原子經濟的大環境下，點擊化學作為一種高效、綠色、簡單的有機合成技術，它順應綠色經濟的時代發展潮流，所以備受研究者的青睞。基于點擊化學反應的獨特優勢，許多研究者已經系統地論述了點擊化學的最新研究進展及其在材料表面處理，高聚物的功能化，生物醫學領域中的應用等方面。由綠色方法制備的DH響應型新材料并將其應用到載藥領域基本沒有專利申請。

發明內容

本發明的目的在于提出一種pH響應型維生素E載藥材料及其制備方法和應用。

本發明采用如下技術方案來解決其技術問題：

本發明所述的pH響應型維生素E載藥材料，該新材料具有式(I)的結構：

其中聚合度n＝20～60，聚合度m＝10～60。

本發明所述pH響應型維生素E載藥材料可以進一步采取：

在弱酸性條件下其聚合物分子的端二甲氨基發生質子化作用，在pH6.2～7.0的弱酸溶液環境中，聚合物分子帶一定正電荷，Zeta電位在2.1～8.4mV之間；當聚合物濃度為125μg/mL時，細胞存活率仍大于85％，不具備明顯的細胞毒性。

本發明提出的一種pH響應型維生素E載藥材料及其制備方法和應用，首先采用開環聚合反應制備烯丙基嵌段聚合物，最后采用巰基-烯耦合反應制備pH響應型的聚合物載藥材料，其反應過程如下：

其技術方案如下：

步驟(1)端烯丙基聚氧乙烯-共-聚己內酯聚合物的制備