[發明專利]一種他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制備工藝與應用

在審

• 申請號: 201810067248.8
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108164550A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 陳建林;張雪皎
• 申請（專利權）人: 常州紅太陽藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04;A61K31/431;A61P31/04
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 沈淼;劉乾幫

1.一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于，合成步驟如下所示：

開環反應：

氯化反應：

縮合反應：

雙氧化反應：

2.一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：開環反應

步驟1.1：在反應容器A中投入3.0-3.5份份甲苯、0.2-0.4份脫溴物和0.1-0.2份MBT，升溫至70-75℃反應80-100分鐘；

步驟1.2：反應完畢后，降溫至58-75℃；

步驟1.3：將步驟1.2中產物減壓濃縮至干，加入2.3-2.5份二氯甲烷攪拌至完全溶解得到澄清液體，得到開環物二氯甲烷溶液；

步驟2：氯化反應

步驟2.1：將步驟1.3中的開環物二氯甲烷溶液轉入至反應容器B中持續攪拌并降溫使得反應容器B中的開環物二氯甲烷溶液至0-5℃；

步驟2.2：向反應容器B中緩慢滴加濃度為31％的鹽酸溶液0.3-0.5份，滴加溫度小于0℃；

步驟2.3：再向反應容器B中滴加濃度為13-15％的亞硝酸鈉溶液0.5-0.6份，控制滴加溫度為5-10℃，滴加時間為85-100分鐘；

步驟2.4：將反應容器B連通其中物質放置在5-10℃下保溫10-12小時后，結束反應；

步驟2.5：離心機甩濾后，將濾液轉入另一反應容器C中靜置分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機層后依次用水、碳酸氫鈉水溶液、純化水反復洗滌；

步驟2.6：將洗滌后的有機層轉入反應容器D中，減壓蒸餾至干，加入1.4-1.5份丙酮后得氯化物丙酮溶液備用；

步驟3：縮合反應

步驟3.1：將步驟2.6中制備得到的氯化物丙酮溶液轉入反應容器E中中持續攪拌，再向其中加入0.4-0.5份純化水和0.08-0.10份1，2，3-三氮唑，控制溫度為25-30℃，控制時間為12-15小時；

步驟3.2：反應完畢后減壓蒸餾至干；

步驟3.3：投入1.3-1.6份二氯甲烷并溶解得到澄清溶液，取有幾層用純化水洗滌干凈后減壓濃縮至干，得到糖漿物；

步驟3.4：投入0.3-0.4份乙酸乙酯后攪拌2.0小時至結晶后離心，控制攪拌溫度為25℃，離心后甩干得到具有一定濕度的縮合物；

步驟4：雙氧化反應

步驟4.1：將步驟3.4中制備得到的縮合物潮品和二氯甲烷投入反應容器F中攪拌得到澄清溶液；

步驟4.2：降溫至10℃后，投入0.06-0.07份高錳酸鉀后緩慢升溫至30-35℃，保溫3-4小時后結束反應；

步驟4.3：減壓蒸餾至大量固體析出，再投入0.5-0.6份乙酸乙酯將固體打散，冷卻至0-5℃后，靜置1小時后離心，乙酸乙酯洗滌干凈后，甩干。

3.根據權利要求1所述的一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于：反應中采用HPLC監控反應進程；

步驟1.1中采用HPLC監控，當脫溴物小于1.0％時停止步驟1.1；

步驟2.3中采用HPLC監控，當開環物小于0.5％時停止反應。

4.根據權利要求3所述的一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于：步驟2.5中離心機甩濾之后，濾餅用0.2-0.25份的二氯甲苯洗滌，將濾液與有機層合并后，依次用水洗2-3次、1.5％的碳酸氫銨水溶液洗滌2-3次、純化水洗滌。

5.一種他唑巴坦酸的制備工藝，其特征在于：由權利要求1-3中任一項制備得到的最終產物繼續制備得到，合成步驟如下：