[發(fā)明專利]一種他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制備工藝與應(yīng)用在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810067248.8 | 申請(qǐng)日： | 2018-01-23 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108164550A | 公開（公告）日： | 2018-06-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陳建林;張雪皎 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 常州紅太陽藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D499/87 | 分類號(hào)： | C07D499/87;C07D499/04;A61K31/431;A61P31/04 |
| 代理公司： | 北京維正專利代理有限公司 11508 | 代理人： | 沈淼;劉乾幫 |
| 地址： | 213000 *** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 他唑巴坦 苯甲酯 制備 他唑巴坦酸 制備工藝 易燃易爆物質(zhì) 巰基苯并噻唑 脫保護(hù)反應(yīng) 產(chǎn)品純度 開環(huán)反應(yīng) 氯代反應(yīng) 氯化反應(yīng) 縮合反應(yīng) 氧化反應(yīng) 起始物 脫溴物 甲苯 產(chǎn)率 碘代 應(yīng)用 轉(zhuǎn)換 環(huán)保 優(yōu)化 改進(jìn) | ||
1.一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于，合成步驟如下所示：
開環(huán)反應(yīng)：
氯化反應(yīng)：
縮合反應(yīng)：
雙氧化反應(yīng)：
2.一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1：開環(huán)反應(yīng)
步驟1.1：在反應(yīng)容器A中投入3.0-3.5份份甲苯、0.2-0.4份脫溴物和0.1-0.2份MBT，升溫至70-75℃反應(yīng)80-100分鐘；
步驟1.2：反應(yīng)完畢后，降溫至58-75℃；
步驟1.3：將步驟1.2中產(chǎn)物減壓濃縮至干，加入2.3-2.5份二氯甲烷攪拌至完全溶解得到澄清液體，得到開環(huán)物二氯甲烷溶液；
步驟2：氯化反應(yīng)
步驟2.1：將步驟1.3中的開環(huán)物二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)入至反應(yīng)容器B中持續(xù)攪拌并降溫使得反應(yīng)容器B中的開環(huán)物二氯甲烷溶液至0-5℃；
步驟2.2：向反應(yīng)容器B中緩慢滴加濃度為31％的鹽酸溶液0.3-0.5份，滴加溫度小于0℃；
步驟2.3：再向反應(yīng)容器B中滴加濃度為13-15％的亞硝酸鈉溶液0.5-0.6份，控制滴加溫度為5-10℃，滴加時(shí)間為85-100分鐘；
步驟2.4：將反應(yīng)容器B連通其中物質(zhì)放置在5-10℃下保溫10-12小時(shí)后，結(jié)束反應(yīng)；
步驟2.5：離心機(jī)甩濾后，將濾液轉(zhuǎn)入另一反應(yīng)容器C中靜置分層，水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層后依次用水、碳酸氫鈉水溶液、純化水反復(fù)洗滌；
步驟2.6：將洗滌后的有機(jī)層轉(zhuǎn)入反應(yīng)容器D中，減壓蒸餾至干，加入1.4-1.5份丙酮后得氯化物丙酮溶液備用；
步驟3：縮合反應(yīng)
步驟3.1：將步驟2.6中制備得到的氯化物丙酮溶液轉(zhuǎn)入反應(yīng)容器E中中持續(xù)攪拌，再向其中加入0.4-0.5份純化水和0.08-0.10份1，2，3-三氮唑，控制溫度為25-30℃，控制時(shí)間為12-15小時(shí)；
步驟3.2：反應(yīng)完畢后減壓蒸餾至干；
步驟3.3：投入1.3-1.6份二氯甲烷并溶解得到澄清溶液，取有幾層用純化水洗滌干凈后減壓濃縮至干，得到糖漿物；
步驟3.4：投入0.3-0.4份乙酸乙酯后攪拌2.0小時(shí)至結(jié)晶后離心，控制攪拌溫度為25℃，離心后甩干得到具有一定濕度的縮合物；
步驟4：雙氧化反應(yīng)
步驟4.1：將步驟3.4中制備得到的縮合物潮品和二氯甲烷投入反應(yīng)容器F中攪拌得到澄清溶液；
步驟4.2：降溫至10℃后，投入0.06-0.07份高錳酸鉀后緩慢升溫至30-35℃，保溫3-4小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)；
步驟4.3：減壓蒸餾至大量固體析出，再投入0.5-0.6份乙酸乙酯將固體打散，冷卻至0-5℃后，靜置1小時(shí)后離心，乙酸乙酯洗滌干凈后，甩干。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于：反應(yīng)中采用HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程；
步驟1.1中采用HPLC監(jiān)控，當(dāng)脫溴物小于1.0％時(shí)停止步驟1.1；
步驟2.3中采用HPLC監(jiān)控，當(dāng)開環(huán)物小于0.5％時(shí)停止反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，其特征在于：步驟2.5中離心機(jī)甩濾之后，濾餅用0.2-0.25份的二氯甲苯洗滌，將濾液與有機(jī)層合并后，依次用水洗2-3次、1.5％的碳酸氫銨水溶液洗滌2-3次、純化水洗滌。
5.一種他唑巴坦酸的制備工藝，其特征在于：由權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)制備得到的最終產(chǎn)物繼續(xù)制備得到，合成步驟如下：
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C07D 雜環(huán)化合物
C07D499-00 雜環(huán)化合物，含有4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷環(huán)系，即含有下式環(huán)系的化合物 ，例如，青霉素，青霉烯；這類環(huán)系進(jìn)一步稠合，例如與含氧、含氮或含硫雜環(huán)2,3-稠合
C07D499-04 .制備
C07D499-21 .有氮原子直接連在位置6和3個(gè)鍵連雜原子至多1個(gè)鍵連鹵素的碳原子，例如酯基或氰基，直接連在位置2
C07D499-86 .只有1個(gè)除氮原子外的原子直接連在位置6，3個(gè)鍵連雜原子至多1個(gè)鍵連鹵素的碳原子，例如酯基或氰基，直接連在位置2
C07D499-87 .在位置3未取代或在位置3連有除僅兩個(gè)甲基外的取代基，并有3個(gè)鍵連雜原子至多1個(gè)鍵連鹵素的碳原子，例如酯基或氰基，直接連在位置2的化合物
C07D499-88 .在位置2和3之間有雙鍵并有3個(gè)鍵連雜原子至多1個(gè)鍵連鹵素的碳原子，例如酯基和氰基，直接連在位置2的化合物
