[發明專利]一種他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制備工藝與應用

在審

• 申請號: 201810067248.8
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108164550A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 陳建林;張雪皎
• 申請（專利權）人: 常州紅太陽藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04;A61K31/431;A61P31/04
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 沈淼;劉乾幫

本發明涉及到一種他唑巴坦二苯甲酯、他唑巴坦酸的制備工藝與應用，制備路徑由甲苯、2?巰基苯并噻唑和脫溴物作為起始物經過開環反應、氯化反應、縮合反應、雙氧化反應后制備得到他唑巴坦二苯甲酯，再經過脫保護反應之后將他唑巴坦二苯甲酯轉換成他唑巴坦酸；而本方案中的制備方式在現有技術的碘代反應的基礎上做出改進，引進氯代反應，優化反應質量，提高產品純度，降低反應過程中有毒有害、易燃易爆物質的使用，使反應更加綠色、環保；且產物產率可高達98%?99.92%，制備成本也低于現有技術中的制備工藝。

技術領域

本發明涉及一種有機高分子合成工藝，特別涉及一種他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制備工藝與應用。

背景技術

β-內酰胺類抗生素從誕生至今已有半個多世紀的歷史。在此期間，隨著細菌對常用抗生素不斷產生耐藥性，人們在不斷的開發更高效且對耐藥菌更有效的抗生素，同時針對耐藥菌產生使β-內酰胺酶類失活的β-內酰胺酶這一機制，研制出與抗生素合用的β-內酰胺酶抑制劑，其中比較典型的就是他唑巴坦。他唑巴坦對各種類型的β-內酰胺酶甚至I型酶亦很有效，作用比舒巴克坦強10倍，穩定性比克拉維酸好，對多種質粒及染色體中介的β-內酰胺酶的抑制作用比克拉維酸和舒巴克坦強。與氨芐西林、阿莫西林等聯用的體內外實驗均取得了較滿意的效果，具有毒性低，穩定性好，抑酶活性強等優點，曾在第三十屆國際化療會議上被評為最有前途的β-內酰胺酶抑制劑。

目前，較為常見的制備過程如下所示：

這種較為常規的制備工藝也是目前市面上合成的他唑巴坦酸/他唑巴坦鈉的方式，但是由于中間的外加劑以及部分中間產物具有易燃易爆的特性或毒性較強，如乙炔、碘氧化鈉等物質，造成現有技術中的生產工藝較為危險。

對比文件1：授權公告號為“CN102020663B”的中國專利所公開的一種他唑巴坦的合成方法；

對比文件2：申請公布號為“CN102382123A”的中國專利所公開的一種他唑巴坦鈉的合成方法。

由于近年來，國際上對他唑巴坦的需求量越來越大，市場前景十分廣闊，越來越多的實驗室、公司開始對他唑巴坦進行研究；如對比文件1中采用新式的合成方法，以6-APA為原料，通過酯化、氧化、還原脫溴等連續反應不經分離制得關鍵中間體6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯，再與2-三苯基硅-1，2，3-三唑反應引入三唑環后，經高錳酸鉀氧化、中間甲酚脫保護得最終產物他唑巴坦；雖然這種制備方式相對于現有技術而成，更為安全、環保，但是最終產率均值約在70％-80％之間，產率較低。

因而，在此我們提供一種環保且產率更好的制備工藝。

發明內容

本發明的目的是提供一種產率較高且較為環保的他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：一種他唑巴坦酸二苯甲酯的制備工藝，合成步驟如下所示：

開環反應：

氯化反應：

縮合反應：

雙氧化反應：

作為優選，包括以下步驟：

步驟1：開環反應

步驟1.1：在反應容器A中投入3.0-3.5份份甲苯、0.2-0.4份脫溴物和0.1-0.2份MBT，升溫至70-75℃反應80-100分鐘；

步驟1.2：反應完畢后，降溫至58-75℃；