[發明專利]一種化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201810067124.X
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108395429A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 李衛民;馮毅凡;朱賀年;玉榮
• 申請（專利權）人: 北京宜生堂醫藥科技研究有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發明公開了一種化合物，所述化合物由小檗紅堿與和厚樸酚在一定的條件下通過烷基取代制備而成。同時，本發明還公開了所述化合物的制備方法以及所述化合物在用于制備治療腫瘤藥物中的用途。本發明所述的化合物是發明人在多年中醫藥臨床用藥經驗的指導下以及有機化學的基礎上，有目的、有選擇的將和厚樸酚與小檗紅堿通過特定的合成方法結合在一起，所得化合物具有增效減毒的效果，在抗腫瘤方面具有更好的效果。

技術領域

本發明屬于藥物化學和醫藥技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤作用的化合物及其制備方法。

背景技術

腫瘤已成為威脅當代人類健康的主要疾病，據世界衛生組織報道每年死于腫瘤的患者占所有死亡患者的60％以上。惡性腫瘤又叫癌癥，在眾多類型的癌癥病例中，男性癌癥患者中死亡率最高的是肺癌，而女性癌癥患者中死亡率最高的主要是乳腺癌。有數據顯示，癌癥死亡率仍在上升，并且趨于年輕化。對于癌癥的治療手段有手術療法、化學療法、普通放射療法、立體定向療法、免疫療法、內分泌療法、導向療法、冷凍療法、加溫療法、基因療法。其中化學療法，一般是指藥物對抗癌癥，這些藥物能在癌細胞生長繁殖的不同階段抑制或者殺死癌細胞，達到治療目的。化學療法主要運用于各種類型的白血病，以及用于不能手術又對放射療法不敏感的患者，在癌癥治療中占著重要地位。

中藥厚樸為木蘭科植物尖葉厚樸或凹葉厚樸干燥的枝皮根皮，主要活性成分為厚樸酚與和厚樸酚，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒藥理作用，同時也具有保肝護肝、保護神經等藥理作用。

小檗堿(Berberine)是常見的一種異喹啉類生物堿，主要存在于小檗科、毛莨科、嬰粟科等植物中。現在提取的原料小檗堿是從黃連、黃柏、三棵針、云連等藥用植物的根莖中得到。小檗堿的化學成分以及藥理作用近年來成為研究的熱點，除了在臨床上作為廣譜抗菌藥和清熱解毒藥外，在其它疾病的治療中也起到了重要的作用，如糖尿病、腫瘤、心血管疾病等。由小檗堿在高溫下裂解可得到小檗紅堿。

采用化學合成的方法，將二者分子母核有目的拼接在一起，是現有技術中沒有任何公開或報道的。另外，新拼接成的化合物，能否增加和厚樸酚及小檗紅堿的生物利用度，藥物毒性，其某些藥理作用能否得到增強，是否能達到1+1≥2，增效減毒的作用，能否突出二者抗腫瘤的藥理作用等，這些也都是現有技術中沒有任何公開或報道的。

發明內容

基于此，本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種化合物，所述化合物比和厚樸酚和小檗紅堿毒性小，而且具有更好的抗腫瘤等作用。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：一種化合物，所述化合物的結構式為：

本發明所述化合物由小檗紅堿與和厚樸酚通過特定的反應合成所得，本發明的化合物能夠顯著降低和厚樸酚與小檗紅堿的毒性，而且能夠達到1+1≥2，起到增效減毒的作用，在抗腫瘤方面具有更好的效果。

同時，本發明還公開了所述化合物的制備方法，其包括如下步驟：

(1)將式(Ⅰ)所示化合物與鹵代劑在溶劑A中進行烷基取代反應，得到式(Ⅱ)所示化合物；

(2)將步驟(1)中得到的式(Ⅱ)化合物在堿催化劑及相轉移催化劑作用下，與式(Ⅲ)所示化合物在溶劑B中發生烷基化取代反應，即得到所述化合物(式(Ⅳ)和(V))

本發明所述化合物的制備方法，通過特定的方式將和厚樸酚和小檗紅堿的母核拼合在一起，但是這種拼合并不是盲目的，而是在多年中醫藥臨床用藥經驗的指導下以及有機化學的基礎上，有目的、有選擇的將二者結合一起，本申請發明人發現二者結合后能夠起到增效減毒的效果。而且本發明的方法操作簡單，能夠快速高效得到本發明所述的化合物。