[發明專利]F-BPA及其中間體合成方法、中間體及其應用

有效

• 申請號: 201810066610.X
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108299482B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 羅志福;李鳳林;樊彩云;劉子華;王躍
• 申請（專利權）人: 中國原子能科學研究院
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07B59/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種F?BPA親核氟化合成方法、中間體合成方法、中間體及其應用。該F?BPA親核氟化合成方法包括以下步驟：一、以化合物1、二甲基銨鹽酸鹽等為原料合成化合物2，二、以化合物2、甲基?三氟甲基磺酸鹽等為原料合成化合物3，三、以化合物3、K2.2.2等為原料合成化合物4，四、以化合物4、NaBH₄水溶液、HI水溶液等為原料合成化合物5，五、以化合物5、N?(二苯基甲基)?甘氨酸叔丁基酯等為原料，通過Maruoka手性相轉移催化劑的催化作用，合成目標產物。

技術領域

本發明屬于放射性藥物領域，特別涉及一種F-BPA親核氟化合成方法、中間體合成方法、中間體及其應用。

背景技術

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一種二元放療方法，它是將含¹⁰B藥物通過口服或注射方法引入體內，并使之選擇性地聚集在癌細胞中，然后用中子照射病變部位，使¹⁰B發生¹⁰B(n,α)⁷Li核反應，利用由此產生的α粒子和⁷Li離子在細胞范圍內殺死癌細胞。人類首次腦瘤的BNCT臨床試治始于上世紀50年代初期，經過幾十年的探索、研究和臨床實驗，BNCT被認為是一種有效的治療腫瘤的方法(治療淺部腦膠質瘤的5年存活率達到33.3％)，與現行的外科手術、放療化療、免疫治療、基因治療癌癥的方法相比，具有定位準確、療效顯著的特點。目前，除了腦膠質瘤治療外，也開展了治療肝癌、關節壞死、黑色素瘤、肺癌等疾病的研究。此法已經成為目前治療惡性腦膠質瘤和黑色素瘤最有效的方法之一。

腦膠質瘤生長在調控人體活動的神經系內，呈浸潤性生長，腦瘤細胞增殖速度極快，現有的外科手術切除、化學療法、放射療法以及X刀、γ刀等療法均未能取得好的治療效果。一旦癥狀發作后，患者的平均存活期僅為4～6個月。腫瘤治療最理想效果是既殺死腫瘤細胞、又不損傷正常的細胞和組織。對于腦腫瘤而言，這個目標顯得更加艱巨。BNCT技術可以用來治療腦部腫瘤，它具有局部輻射劑量大、副作用小、適用范圍廣和易防護等特點，但實現理想的BNCT治療與藥物發展水平有很大關系。

BPA自1987年應用于臨床試驗以來，其治療效果令人鼓舞，是國際上應用最多的BNCT藥物，其有效性和安全性都有保障。BPA對腦膠質瘤的有效性毋庸置疑，但實驗研究中如何快速獲得其體內藥代藥理學數據、臨床使用時如何實時監測患者體內的BPA分布以選擇最佳時機進行中子束照射等問題均成為科學家努力研究的方向。隨著PET(正電子發射斷層顯像)技術的發展且由于其能無創地、動態地在活體狀態下從分子水平觀察身體的生化和生理變化，因此它不僅是早期診斷和指導治療腦部疾病、心血管疾病和腫瘤的最優工具之一，也是研究醫藥學基本理論及實踐問題的有力手段，是目前聯系分子生物學和臨床醫學的橋梁，因此用正電子發射核素如¹⁸F標記BPA不僅能研究BPA在體內的代謝過程，更能通過PET顯像實時掌握BPA在體內的生物分布狀態，這對BNCT治療的時間選擇、治療效果評價有重大意義。因而研究¹⁸F-BPA的標記方法，優化標記條件對BNCT技術的廣泛開展以及其他BNCT藥物研發的意義也將更加重大。

¹⁸F標記藥物的常用合成方法有使用有載體的[¹⁸F]F₂親電反應法和使用無載體的[¹⁸F]F^-親核取代法。親電反應法標記方法簡便、步驟少，但該法使用氣體靶，產物有載體、比活度低；而親核取代法使用H₂¹⁸O水靶，產物無載體、比活度高，克服了親電取代法的缺點，不足之處是標記方法復雜、步驟多。親核取代法利用活性[¹⁸F]F^-離子與含合適離去基團的非標記前體發生親核取代反應制備正電子發射藥物，該法關鍵是制備合適的非標記前體。目前，親核取代法已成為國際上¹⁸F標記PET顯像劑制備研究的主要發展方向。