[發明專利]含酪絲纈肽并基于D構型短肽自組裝的抗癌超分子水凝膠的制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810061416.2
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN108379549B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 劉鑒峰;任春華;劉金劍;張玉民;楊翠紅;楊麗軍;黃帆;高陽
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61K47/64;A61K9/06;A61P35/00
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 侯力

本發明公開了一種含酪絲纈肽的抗癌超分子水凝膠的制備方法與應用。以D構型的五肽NapG^DF^DF^DY作為自組裝成膠因子，將抗癌短肽YSV共價修飾到凝膠五肽的C末端，通過多肽固相合成得到目的產物NapG^DF^DF^DYGYSV，經加熱?冷卻后形成宏觀可見的水凝膠，用于提高YSV的抗癌活性。本發明的抗癌超分子水凝膠微觀形貌由納米纖維構成，在體內外對包括肝癌在內的多種腫瘤表現出較好的抑制作用。其制備簡單，產率高，成本低，在體內具有良好的生物相容性和降解性，容易向臨床方向轉化。與單獨抗癌短肽YSV相比，本發明得到的納米材料在內外能夠顯著提高其抗蛋白酶降解的能力和抑制腫瘤生長的效果，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于納米生物醫藥材料領域，涉及一種含酪絲纈肽(YSV)并基于D構型短肽自組裝的新型抗癌超分子水凝膠的制備方法及其在增強抗癌活性中的應用。

背景技術

癌癥是導致世界范圍內死亡的主要疾病，如何戰勝癌癥是現代科學技術面臨的巨大挑戰。在針對癌癥治療的多種方式中，化療由于具有高效性成為大多數癌癥治療不可缺少的選擇。近來，多肽類抗癌藥物作為一種新的化療藥物受到了越來越多研究者的關注。相比于傳統化療藥物，多肽類抗癌藥具有溶解性好、免疫原性低及生物相容性好等優點。但同時也面臨著細胞攝取低、組織滲透差、生物利用度低、從血液或腎臟快速清除以及容易被蛋白酶降解穩定性差等缺陷。因此，如何對多肽類抗癌藥物進行合理有效的結構修飾以解決這些缺陷并提高其抗癌活性是推進其臨床應用面臨的主要挑戰之一。

為了解決傳統化療局限，科研人員發展了多種納米載體包括聚合物水凝膠、脂質體、囊泡、聚合物納米粒子以及無機材料等來做為藥物載體。在這些納米載體的輔助下，藥物能夠通過物理包裹或化學交聯被遞送到體內病灶位點實現選擇性和響應性釋放，從而相比于游離藥物表現出更好的治療效果和更少的副作用。其中，基于多肽自組裝形成的超分子水凝膠由于具備容易設計和合成、成本低以及生物相容性好等優點，在藥物遞送中表現出了較大的應用潛能。多肽水凝膠是小分子多肽在水中通過非共價鍵相互作用形成三維網狀納米纖維后將水分子包裹于其中而形成的一類宏觀可見的凝膠。其中，作為網狀堆積結構單元的多肽一般由天然存在的L構型氨基酸組成，容易被體內存在的蛋白酶催化降解導致多肽納米纖維在體內穩定性較差。為了解決這一問題，研究人員用蛋白酶不易降解的D構型氨基酸取代L構型氨基酸，制備了多種基于D構型多肽自組裝的水凝膠或納米纖維。通過非共價的方式，疏水性化療藥物包括紫杉醇、喜樹堿、阿霉素等均可被包裹在水凝膠中，從而增加這些藥物分子的溶解性達到更好的治療效果。但是，這種非共價物理包裹的方式存在藥物負載率低、藥物分子與載體易分離、可重復性差等問題。如何解決這些問題對進一步推進疏水性抗癌藥物在臨床治療中的應用具有重要意義。

酪絲纈肽(YSV)是我國自主研發的小肽類抗癌藥物，來源于豬脾臟組織經高通量篩選獲得，具有分子量小、毒性低等優勢。經前期實驗證明，酪絲纈肽能夠通過干擾細胞復制周期和抑制組蛋白去乙酰化酶活性發揮抗腫瘤作用，對非小細胞肺癌、肝癌等多種腫瘤均有一定的抗癌活性，目前已經被批準進入臨床前期研究。然而，前期實驗結果均表明酪絲纈肽只有在較高濃度下才能發揮療效，并且在體內被蛋白酶快速降解具有極短的半衰期，從而導致臨床推廣及應用受到極大的限制。因此，尋找合適有效的方法對酪絲纈肽進行結構修飾和改造以提高其抗蛋白酶降解的穩定性和抗癌活性是迫切需要解決的問題，對于將其真正應用于臨床癌癥治療從而造福患者和社會具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是解決L構型氨基酸及L構型活性肽抗蛋白酶降解能力差的問題，提供一種含酪絲纈肽并基于D構型短肽自組裝的新型抗癌超分子水凝膠及其制備方法與應用。并對本發明用于增強酪絲纈肽穩定性和抗癌活性的能力進行評估。

本發明技術方案：