[發(fā)明專利]一種制備撲米酮雜質(zhì)A的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810060457.X
• 申請(qǐng)日: 2018-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107986982A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李淑芬;周莉莉;顧健波;沈小娟;滕飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 精華制藥集團(tuán)南通有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/11
• 分類號(hào): C07C233/11;C07C231/02;C07C231/24;C07C51/60;C07C57/34
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備撲米酮雜質(zhì)A的方法。

背景技術(shù)

撲米酮（CAS號(hào)：125-33-7）是一種無(wú)氣味的白色結(jié)晶性粉末，化學(xué)名稱：5-乙基-5-苯基-二氫-4,6（1H，5H）-嘧啶二酮，分子式C₁₂H₁₄N₂O₂，分子量325.42，味道略苦，無(wú)酸性，在乙醇中微溶。撲米酮為抗癲癇藥，臨床上主要用于癲癇陣攣性發(fā)作，單純部分性發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作的單藥或聯(lián)合用藥治療。也用于特發(fā)性震蕩和老年性震蕩的治療。

藥物雜質(zhì)與藥物的質(zhì)量、安全性關(guān)系密切。歐洲藥典和美國(guó)藥典撲米酮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有A、B、C、D、E、F六項(xiàng)雜質(zhì)，至今沒(méi)有公開(kāi)資料報(bào)道過(guò)雜質(zhì)A（式1）的高效合成方法。

式1

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種能為撲米酮的質(zhì)量控制提供合格的對(duì)照品的制備撲米酮雜質(zhì)A的方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種制備撲米酮雜質(zhì)A的方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：經(jīng)過(guò)苯基乙基丙二酰氯的合成，撲米酮雜質(zhì)A粗品的合成和精制反應(yīng)過(guò)程，完成撲米酮雜質(zhì)A的制備，其合成路線為：

所述具體制備方法如下：

（1）苯基乙基丙二酰氯的合成：以苯基乙基丙二酸為原料，DMF作催化劑，在氯化試劑作用下進(jìn)行氯化反應(yīng)，70-110℃保溫3h，反應(yīng)結(jié)束后于80℃蒸干溶劑得黃色澄清油狀液體即苯基乙基丙二酰氯；

（2）撲米酮雜質(zhì)A粗品的合成：將反應(yīng)得到的苯基乙基丙二酰氯滴加入質(zhì)量濃度為28%的氨水中，析出固體，滴完后于5-15℃保溫2h，過(guò)濾，洗滌得目標(biāo)產(chǎn)物撲米酮雜質(zhì)A粗品；

（3）精制：用有機(jī)溶劑精制撲米酮雜質(zhì)A粗品，加熱至65-70℃回流，溶清后用活性炭脫色30min，冰水冷卻析晶，5-10℃析晶2h，過(guò)濾，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固體，85℃烘干得到撲米酮雜質(zhì)A精品。

進(jìn)一步的，所述DMF與苯基乙基丙二酸的質(zhì)量比為0.015：1。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）中氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷中的一種，所述氯化試劑與苯基乙基丙二酸的物質(zhì)的量之比為6.5-7：1。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）中反應(yīng)結(jié)束后于75-110℃常壓蒸餾至無(wú)液體滴出，再于-0.1MPa下減壓蒸5-10min，并且蒸餾出的氯化試劑可繼續(xù)作為氯化反應(yīng)的溶劑。

進(jìn)一步的，所述步驟（2）中氨水與苯基乙基丙二酸的質(zhì)量比為5.7：1。

進(jìn)一步的，所述步驟（2）中苯基乙基丙二酰氯滴加溫度為5-20℃，滴加時(shí)間為30-50min。

進(jìn)一步的，所述步驟（3）中有機(jī)溶劑為乙醇或者質(zhì)量濃度為95%乙醇中的一種，所述有機(jī)溶劑與粗品質(zhì)量比為1.3-1.5：1。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單的制備撲米酮雜質(zhì)A的方法，為撲米酮的質(zhì)量控制提供合格的對(duì)照品；本發(fā)明方法路線短，后處理簡(jiǎn)單。制得的撲米酮雜質(zhì)A的純度較高（HPLC純度達(dá)到98%以上），可應(yīng)用于對(duì)照品研究。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。

實(shí)施例1

在干燥潔凈的500mL四口瓶中加入苯基乙基丙二酸63g，氯化亞砜250g攪拌，再加入1mL的DMF，升溫至70-80℃回流，保溫3h，反應(yīng)完全后于水浴80℃常壓蒸餾，無(wú)液體滴出時(shí)于-0.1MPa下減壓蒸5min，蒸出的氯化亞砜回收。蒸干后得到黃色澄清油狀液體苯基乙基丙二酰氯71.2g。

在干燥潔凈的1L四口瓶總加入質(zhì)量濃度為28%的氨水400mL，降溫，在5-20℃條件下滴加苯基乙基丙二酰氯，析出白色固體，30-50min滴畢，于5-15℃保溫2h，過(guò)濾、洗滌得白色顆粒狀固體，即撲米酮雜質(zhì)A粗品，烘干53g。將該粗品溶于90mL 質(zhì)量濃度為95%的乙醇中，加熱至65-70℃回流至完全溶解，溶清后加入活性炭脫色30min，熱過(guò)濾，母液冰水浴冷卻析晶，5-10℃保溫2h，過(guò)濾，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固體即撲米酮雜質(zhì)A精品，85℃烘干，得到撲米酮雜質(zhì)A 42.1g。

實(shí)施例2