[發(fā)明專利]一種制備5-氟尿嘧啶的綠色方法

在審

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• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN107963994A
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁擁軍;沈小娟;李淑芬;陳雪蓮;吳玉祥
• 申請（專利權(quán)）人: 精華制藥集團南通有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種制備5-氟尿嘧啶的綠色方法。

背景技術(shù)

5-氟尿嘧啶（CAS: 51-21-8），為白色結(jié)晶或粉末，略溶于水，微溶于乙醇，在氯仿中幾乎不溶。有腐蝕性，中等毒。化學(xué)名：5-氟-2,4-二氧代嘧啶，分子式為C₄H₃FN₂O₂，分子量為130.08，結(jié)構(gòu)式如式為。5-氟尿嘧啶為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對RNA的合成也有一定的抑制作用。

目前已公開報道的制備5-氟尿嘧啶的方法都是以鹽酸作為酸化試劑，其產(chǎn)生的廢酸給三廢處理帶來壓力，因此用氯化氫的甲醇溶液代替鹽酸，避免了酸性廢水的產(chǎn)生，甲醇也可回收再利用，從而可以達到實現(xiàn)綠色化學(xué)的目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種可以大大減少酸性廢水的排放，鹽酸的甲醇溶液可以回收再利用，節(jié)約水資源同時減少環(huán)境污染的制備5-氟尿嘧啶的綠色方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種制備5-氟尿嘧啶的綠色方法，其創(chuàng)新點在于：所述制備方法為以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶為原料，以氯化氫的甲醇溶液作為酸化試劑，在28-30℃下酸化反應(yīng)5-6h，HPLC中控反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后降溫至15℃，抽濾得到的固體，經(jīng)精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽濾后母液濃縮回收甲醇，回收甲醇中通入氯化氫后繼續(xù)作為該反應(yīng)的酸化試劑；具體反應(yīng)如下：

進一步的，所述氯化氫的甲醇溶液中氯化氫的質(zhì)量濃度為8%-10%。

進一步的，所述氯化氫的甲醇溶液的制備方法為將甲醇或回收甲醇保持在-5-5℃條件下通入氯化氫氣體使其質(zhì)量濃度達到8%-10%。

進一步的，所述酸化試劑用量為2-甲氧基-5-氟尿嘧啶用量的1.5-2倍。

進一步的，所述反應(yīng)結(jié)束的控制點為HPLC中控原料含量≤1%。

本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，使用有機溶劑代替鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后有機溶劑可以回收再利用，解決了產(chǎn)生大量濃酸廢水問題，預(yù)防環(huán)境污染的同時提高了資源利用率。此外反應(yīng)后期利用液相色譜儀對反應(yīng)進行中控，提高了反應(yīng)效率。所得的5-氟尿嘧啶純度合格，收率穩(wěn)定，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的綠色化學(xué)合成方法。

具體實施方式

下面的實施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1

將500g甲醇置于低溫恒溫反應(yīng)浴中，通入氯化氫氣體，待甲醇增重至543g-556g停止通氣。將制備好的氯化氫甲醇溶液置于冰箱中待用。

在干燥潔凈的500mL四口瓶中加入250g 鹽酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，攪拌，升溫至28℃時，開始保溫，5h以后取樣進行HPLC檢測，原料液相檢測含量0.07%時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至15℃，抽濾得到的固體，經(jīng)精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽濾后母液濃縮回收甲醇待用。最終得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.4g，純度99.82%，收率78.3%。

實施例2

將500g回收甲醇置于低溫恒溫反應(yīng)浴中，通入氯化氫氣體，待回收甲醇增重至540g-550g停止通氣。將制備好的氯化氫甲醇溶液置于冰箱中待用。

在干燥潔凈的500mL四口瓶中加入250g 鹽酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，攪拌，升溫至30℃時，開始保溫，5h以后取樣進行HPLC檢測，至原料液相檢測含量0.05%時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至15℃，抽濾得到的固體精制得到5-氟尿嘧啶精品，抽濾后母液濃縮回收甲醇待用。最終得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.2g，純度99.78%，收率77.9%。

本發(fā)明使用有機溶劑代替鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后有機溶劑可以回收再利用，解決了產(chǎn)生大量濃酸廢水問題，預(yù)防環(huán)境污染的同時提高了資源利用率，此外反應(yīng)后期利用液相色譜儀對反應(yīng)進行中控，提高了反應(yīng)效率。所得的5-氟尿嘧啶純度合格，收率穩(wěn)定，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的綠色化學(xué)合成方法。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。