[發(fā)明專利]一種制備小粒徑伏立康唑的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810058422.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN108084163B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 焦慎超;關(guān)東;謝斌;祁紅林;張志新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種制備小粒徑伏立康唑的新方法，其特征在于：將伏立康唑手性鹽溶于親水有機(jī)溶劑或含水的有機(jī)溶劑中，將上述溶液加入到堿性水溶液中析出固體，過濾分離得到伏立康唑。本發(fā)明制備的伏立康唑晶型為B晶型，產(chǎn)品易于粉碎，所得產(chǎn)品粒度分布D90小于40μm。本發(fā)明所提供的制備方法操作簡單，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及小粒徑伏立康唑的制備方法。

背景技術(shù)

伏立康唑(voriconazole)是美國輝瑞公司在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型的廣譜三唑類抗真菌藥，具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征和抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，已成為侵入性曲霉病的一線治療藥物，化學(xué)名為(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

WO2006065726中提到了制備B晶型伏立康唑的方法，根據(jù)專利工藝制備得到的晶型B顆粒度較大，粉碎多次顆粒度仍難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。

專利CN102070616中提到了制備易粉碎的B晶型伏立康唑，其工藝為：

a）將伏立康唑溶解于親水性有機(jī)溶劑中；

b）將上述溶液緩慢加入水中，析出固體；

c）過濾分離得到晶型B。

此工藝需要先制備得到伏立康唑粗品，根據(jù)所提供的實(shí)施例，所制備的晶型B經(jīng)一次氣流粉碎粒度分布D90可達(dá)到70μm以下，需要經(jīng)過兩次氣流粉碎才可制備得到粒度分布D90小于40μm產(chǎn)品。

根據(jù)專利CN102133202，由于伏立康唑水溶解度低，僅0.098mg/ml，其溶解度具有pH依賴性，當(dāng)顆粒度大時(shí)，如粒度分布D90大于200μm，在不同的溶出介質(zhì)中其溶出差異很大，且溶出慢。而當(dāng)粒度分布D90小于100μm時(shí)，在15min溶出能達(dá)到90%以上，并在不同的溶出介質(zhì)中差異較小，根據(jù)研究者研究，為了得到在不同介質(zhì)下，溶出差異更小的片劑，伏立康唑粒度分布更優(yōu)選為D90≤40μm；因此粒度分布D90≤40μm產(chǎn)品對(duì)制劑開發(fā)具有重要的意義，而現(xiàn)有技術(shù)所制備粒度分布D90≤40μm產(chǎn)品需要兩次氣流粉碎，耗能大，操作繁瑣，損耗大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種改進(jìn)的小粒徑伏立康唑的制備方法，直接制備得到粒度分布D90小于70μm的伏立康唑，經(jīng)過一次普通粉碎可得到粒度分布D90小于40μm的伏立康唑。

本發(fā)明所述的小粒徑伏立康唑制備方法，包括以下步驟：a、將伏立康唑手性鹽溶解于有機(jī)溶劑或含水的有機(jī)溶劑中；b、將上述溶液加入到堿性水溶液中，析出固體；c、過濾分離并干燥得到伏立康唑；所述分離得到的伏立康唑粒度分布D90小于70μm。

本發(fā)明所述的小粒徑伏立康唑的制備方法，還包括步驟d、對(duì)干燥后的產(chǎn)品進(jìn)行粉碎；所述粉碎后的伏立康唑粒度分布D90小于40μm。

其中有機(jī)溶劑選自醇類、酰胺類、酮類、腈類、或它們的混合溶劑。

其中有機(jī)溶劑醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇中的一種或幾種，酰胺類選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一種或幾種，酮類選自丙酮、2-丁酮中的一種或兩種，腈類選自乙腈、丁二腈中的一種或幾種。

其中堿性水溶液選自碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸氫鉀水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鈉水溶液中的一種或幾種。

其中伏立康唑手性鹽與有機(jī)溶劑或含水的有機(jī)溶劑的重量比為1~20。

所述的含水的有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為0.1~50，優(yōu)選0.5~5，更優(yōu)選為0.8~2。

其中有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑與堿性水溶液的重量比為0.1~50，優(yōu)選0.5~10，更優(yōu)選為1~5。