[發(fā)明專利]制備苯磺酸貝托斯汀關(guān)鍵中間體的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810057908.4
• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN108299393A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒平;邱小龍;胡林;儲玲玲;王平;張程亮;曾祥軍;吳忠平;沈偉;黃鑫;許明;張新剛;時光好;陳俊;曹雷
• 申請（專利權(quán)）人: 海門慧聚藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一條制備苯磺酸貝托斯汀關(guān)鍵中間體的方法。具體涉及α?(4?氯苯基)?2?吡啶甲醇和4?鹵代哌啶?1?羧酸酯反應(yīng)制備得到4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶?1?甲酸酯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一條制備苯磺酸貝托斯汀關(guān)鍵中間體的方法。

背景技術(shù)

苯磺酸貝托斯汀是日本UBE公司和日本Tanabe Seiyaku公司聯(lián)合開發(fā)的組胺H1受體拮抗劑，該藥物屬于非鎮(zhèn)靜類高選擇性的組胺受體拮抗劑，對肥大細(xì)胞具有穩(wěn)定作用，能夠阻止嗜酸性粒細(xì)胞遷移至炎癥組織并可抑制白細(xì)胞介素-5(IL-5)、白三烯B4(LTB4)和血小板活化因子(PAF)，減輕過敏炎癥。多種體內(nèi)外動物試驗均顯示了苯磺酸貝托斯汀顯著的抗組胺/過敏以及對動物過敏性結(jié)膜炎癥改善作用。該藥物臨床上用于治療過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、皮膚反應(yīng)等，對噴嚏、瘙癢、鼻塞、蕁麻疹等均有明顯效果。由于苯磺酸貝托斯汀在體內(nèi)很少進(jìn)入腦內(nèi)，無鎮(zhèn)定作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離，所以其它不良反應(yīng)極小，作用強(qiáng)度優(yōu)于特非那定、西提立嗪等。苯磺酸貝托斯汀于1998年在日本申請上市，于2000年7月和2002年1月先后被批準(zhǔn)用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹/瘙癢，商品名為Talion。

苯磺酸貝托斯汀化學(xué)名為4-[4-[(S)-4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸單苯磺酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

4-[(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶是合成苯磺酸貝托斯汀的關(guān)鍵中間體，原研制備苯磺酸貝托斯汀的工藝是將4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶經(jīng)過折分后與4-溴丁酸乙酯反應(yīng)，然后再經(jīng)過水解，成苯磺酸鹽后完成苯磺酸貝托斯汀的制備，相關(guān)合成路線如下：

基于苯磺酸貝托斯汀的原研合成路線，4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的合成是整個苯磺酸貝托斯汀合成的關(guān)鍵。目前有相關(guān)文獻(xiàn)報道了4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶或其鹽的制備。

專利US20140046068報道了以2-(氯(4-氯苯基)甲基)吡啶和N-乙酰基-4-哌啶醇為原料，在高溫130℃下發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后再用鹽酸脫除乙酰基，生成4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的方法。該方法由于起始原料2-(氯(4-氯苯基)甲基)吡啶不穩(wěn)定，且反應(yīng)過程涉及高溫，因而規(guī)模化生產(chǎn)時受到限制。特別需要提出的是，在130℃的高溫下，起始物料N-乙酰基-4-哌啶醇會發(fā)生分子內(nèi)脫水反應(yīng)，產(chǎn)生環(huán)己烯雜質(zhì)，并且在高溫下，產(chǎn)生的環(huán)己烯雜質(zhì)容易進(jìn)一步發(fā)生聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量黑色的膠狀雜質(zhì)，對反應(yīng)的收率以及反應(yīng)的后處理產(chǎn)生了很大的不利因素。專利US20140046068的相關(guān)路線如下：

專利CN201210152495報道了以α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇為起始物料，首先和三氯乙腈在NaH作用下反應(yīng)生成中間體(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亞胺酯，然后再在酸性條件下與4-(4-羥基哌啶-1-基)丁酸乙酯進(jìn)行縮合，最后再經(jīng)過水解反應(yīng)制備4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶衍生物的方法。該方法由于需要使用NaH作為撥氫試劑，反應(yīng)過程中有大量的氫氣產(chǎn)生，且NaH在空氣中不穩(wěn)定，極易潮解生成氫氣，造成批量使用時操作的不可控性；同時在反應(yīng)過程中還涉及使用到價格昂貴的三氟甲磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅烷酯作為催化劑，這些因素都直接導(dǎo)致了該方法操作難度大、成本高，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。專利CN201210152495相關(guān)路線如下：