[發(fā)明專利]4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810053208.8
• 申請(qǐng)日: 2018-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN108178748B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉波;張斌;晏會(huì)新;葛崇峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/30
• 分類號(hào): C07D239/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

本發(fā)明涉及4,6?二氯嘧啶?5?甲腈的合成方法，換言之，本發(fā)明提供了一種合成化合物4,6?二氯嘧啶?5?甲腈的方法，該方法反應(yīng)條件溫和、環(huán)保且中間體易保存，便于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種合成4,6-二氯嘧啶-5-甲腈化合物的方法。

背景技術(shù)

4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，可以用于制備藥物，例如可以用于制備專利申請(qǐng)WO 2004065380中所述的RUP3受體拮抗劑以及專利申請(qǐng)WO2015200352中所述的PI3K激酶抑制劑等。

化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成路線已被多篇文獻(xiàn)報(bào)道。例如，專利申請(qǐng)WO2012068343中記載的4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法是以4,6-二羥基嘧啶為起始原料，依次通過Vilsmeier及氯代反應(yīng)、成肟反應(yīng)、脫水反應(yīng)三步反應(yīng)步驟合成目標(biāo)產(chǎn)物，其合成路線如圖1所示。該工藝路線存在中間體熱穩(wěn)定性差、對(duì)水敏感、后處理純化困難等問題，因此不適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為了滿足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的要求，本發(fā)明提供了一種優(yōu)化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。該方法反應(yīng)條件溫和、環(huán)保且中間體易保存，完全適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法(下文稱為“本發(fā)明的方法”)，其合成路線如圖2所示，所述方法包括以下步驟：

(1)以化合物1

和鹵代脫水試劑為原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)，得到化合物2：

(2)使化合物2與羥胺或者鹽酸羥胺在溶劑中反應(yīng)，得到化合物3：

(3)使化合物3與氯代脫水試劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫水和氯代反應(yīng)，得到化合物4：

在本發(fā)明的方法中，在步驟(1)中，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的Vilsmeier反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)條件進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，步驟(1)中所述的鹵代脫水試劑可選自三氯氧磷、二氯亞砜、草酰氯、二溴三苯基膦、五氯化磷或碳酰氯，優(yōu)選為三氯氧磷。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，Vilsmeier反應(yīng)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷。

在本發(fā)明的方法中，步驟(2)中所述的羥胺優(yōu)選為鹽酸羥胺；所述的溶劑為乙醇、四氫呋喃、乙腈或水中的一種或兩種,優(yōu)選為乙醇和水的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-40－100℃，優(yōu)選為10－50℃，更優(yōu)選為20－30℃。

在本發(fā)明的方法中，步驟(3)中所述的氯代脫水試劑為三氯氧磷、二氯亞砜、草酰氯、五氯化磷或碳酰氯，優(yōu)選為三氯氧磷；所述的有機(jī)溶劑為甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚或1,2-二氯乙烷，優(yōu)選為乙腈。

為了滿足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的要求，本發(fā)明提供了一種優(yōu)化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。該方法在Vilsmeier反應(yīng)及氯代脫水步驟中得到了穩(wěn)定的中間體，該中間體易于分離純化，反應(yīng)條件溫和且環(huán)保；本發(fā)明的反應(yīng)路線共有三步反應(yīng)，無需柱層析純化生成的中間體且該中間體具有良好的熱穩(wěn)定性，并且對(duì)水穩(wěn)定，易于分離純化，能夠存儲(chǔ)較長(zhǎng)時(shí)間，非常適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

在本文示出的任何結(jié)構(gòu)式中，在任何原子上如果存在空余化合價(jià)，則該空余化合價(jià)實(shí)際上是為了描述簡(jiǎn)便而沒有具體描繪的氫原子。