[發(fā)明專利]新芳香聚酮類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810052572.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110041187B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 路新華;鄭智慧;丁彥博;徐巖;鄭海洲;穆云龍;張雪蓮;沈文斌;單越琦;李曉娜;王小連;張雪霞;高健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華北制藥集團(tuán)新藥研究開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07C49/747
• 分類號(hào): C07C49/747;A61K31/122;C12P15/00;C12N1/20;A61P3/10;A61P3/04;A61P35/00;C12R1/465
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的芳香聚酮類化合物及其制備方法和用途，該類化合物是通過(guò)鏈霉菌（Streptomyces?sp.）N12W1565發(fā)酵制備的，所述鏈霉菌的保藏單位是中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心，保藏號(hào)是CGMCC?No.15050。本發(fā)明所制備的芳香聚酮類化合物能夠用于制備預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一類新的芳香聚酮類化合物及其制備方法和用途，以及該類化合物的產(chǎn)生菌。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(Protein-tyrosine?phosphatase，PTP)在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中具有重要的作用，它們通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸的磷酸化水平來(lái)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝；細(xì)胞遷移、基因轉(zhuǎn)錄、離子通道開(kāi)閉、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及成骨發(fā)育也受到調(diào)控。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的紊亂可導(dǎo)致多種疾病，如癌癥、糖尿病、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥（Desai,?et?al.,?1996,?Cell,?84:?599-609;?Kishihara?et?al.,?1993,?Cell,74:143-156;?Hardy?S,?et?al.,?Anticaner?Agents?Med?Chem?2011,Jun?27.）。

蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶是一個(gè)大家族，按其在細(xì)胞內(nèi)所處的位置可分為跨膜受體型和胞內(nèi)非受體型。目前的研究結(jié)果證明其中PTP1B、SHP2與胰島素信號(hào)通路關(guān)系最為密切。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(Protein?tyrosine?Phosphatase?1B，PTP1B)是在體內(nèi)廣泛表達(dá)的胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，由PTPN1基因編碼（Brown-Shimer?S.,?et?al.,?Proc?Nat?AcadSci,1990,?87:?5148-5152）。

胰島素（Insulin）通過(guò)與胰島素受體（Insulin?receptor，IR）的α亞基結(jié)合，激活受體胞內(nèi)β亞基內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致酪氨酸參加自身的磷酸化。而被激活的胰島素受體酪氨酸激酶再通過(guò)磷酸化胰島素受體底物（Insulin?receptor?substrate，IRS），從而將胰島素信號(hào)傳遞下去。胰島素抵抗的主要原因是胰島素信號(hào)通路的阻斷或減弱。研究發(fā)現(xiàn)PTP1B通過(guò)對(duì)胰島素受體激酶（insulin?receptor?kinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸殘基去磷酸化作用，對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。PTPlB通過(guò)無(wú)催化活性的C-末端結(jié)構(gòu)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連，與其他PTPase相比，有更高的去IRβ和IRS磷酸化活性，從而抑制IRS?和PI3K的P85亞基復(fù)合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰島素誘導(dǎo)的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)中的多個(gè)位點(diǎn)發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。過(guò)度表達(dá)PTPlB能增加胰島素受體脫磷酸化、下調(diào)受體后信號(hào)；相反，抑制受體-PTPlB結(jié)合、PTPlB的定點(diǎn)突變以及給與抑制性抗體的實(shí)驗(yàn)方法均可增強(qiáng)胰島素信號(hào)?[Elchebly?M.,et?al.,Science?1999,?283:?1544-1548]。