[發明專利]一種用于調控細胞核膜通透性的納米試劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810052486.1
• 申請日: 2018-01-19
• 公開（公告）號: CN108295254B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 吳富根;祝雅璇;賈浩然
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/4745;A61K47/10;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

本發明公開了一種用于調控細胞核膜通透性的納米試劑及其制備方法和應用。所述納米試劑由多面體低聚倍半硅氧烷為核心，接枝一定數量的聚乙二醇分子以及光敏劑孟加拉玫瑰紅構成。該試劑可以通過疏水自組裝形成納米顆粒，實現大量且快速的細胞內吞，光促溶酶體逃逸以及細胞核膜通透性調節，從而促進細胞核對小分子藥物及納米顆粒的攝取。該試劑安全性良好，結構穩定，普適性好，有望成為一種普適性的的細胞核藥物遞送平臺。

技術領域：

本發明公開了一種用于調控細胞核膜通透性的納米試劑及其制備方法和應用，屬于調控細胞核膜通透性試劑領域。

背景內容：

細胞核是細胞的控制中心，在細胞的生長、代謝、分化和死亡等過程中起著重要的作用。同時，細胞核的功能異樣與癌癥、心功能不全和腦失調等疾病的產生息息相關，因此細胞核成為許多藥物最重要，也是最終的靶點。然而，由于細胞攝取藥物的過程非常復雜，如何高效地將藥物遞送到細胞核內發揮作用依舊是需要克服的一大難題。首先，很多藥物在進入細胞后不可避免地被溶酶體捕獲并且難以從溶酶體逃逸，使其不能進入細胞核中發揮藥效。此外，細胞核表面存在核孔復合物，通常只能允許小分子量的物質自由進出細胞核，而分子量較大的物質則難以穿過核孔復合物。因此，對于很多納米藥物而言，即使它們能夠成功地從溶酶體逃逸，但由于核孔復合物的阻攔，這些納米藥物依然無法達到細胞核，從而極大限制了其藥效的發揮。目前最常用的藥物進核策略是利用核定位多肽來增強細胞核對納米藥物的攝取，但這種方法的進核效率十分有限，并且不適用于粒徑較大的納米顆粒。因此，如何發展出一種高效的進核策略來增強小分子藥物及納米藥物在細胞核內的富集成為了一個亟待解決的問題。

發明內容：

發明目的：為解決上述技術問題，本發明提供了一種用于調控細胞核膜通透性的納米試劑及其制備方法和應用，該納米試劑可以通過光照破壞細胞核膜結構，加大其通透性，提高細胞核的攝取效率。

技術方案：本發明提供了一種基于多面體低聚倍半硅氧烷(POSS)的納米試劑，其主要由多面體低聚倍半硅氧烷接枝聚乙二醇分子以及孟加拉玫瑰紅分子形成。

其中，多面體低聚倍半硅氧烷的分子通式為(RSiO_1.5)_n。其中n一般為6、8、10、12等(其中以n＝6和8最典型)，R可以為氫基、烷基、環氧基、亞烴基、苯基、芳基、亞芳基等。多面體低聚倍半硅氧烷的結構有無規結構、梯形結構、籠形結構、橋型結構等。

優選的，多面體低聚倍半硅氧烷包括八氨丙基六面體倍半硅氧烷和八氨乙基六面體倍半硅氧烷，進一步優選的，所述POSS為八氨丙基六面體倍半硅氧烷。

優選的，所述聚乙二醇(PEG)的分子量為1000-10000。進一步優選的，所述PEG的分子量為5000。

進一步的，本發明還提供了所述用于調控細胞核膜通透性的納米試劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)首先將多面體低聚倍半硅氧烷與N-羥基琥珀酰亞胺酯-聚乙二醇的二甲基亞砜溶液混合，反應，透析，得聚乙二醇-多面體低聚倍半硅氧烷；

(2)利用N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺將孟加拉玫瑰紅活化，得活化后的孟加拉玫瑰紅溶液；

(3)將活化后的孟加拉玫瑰紅溶液與聚乙二醇-多面體低聚倍半硅氧烷混合，反應，所得溶液經二甲基亞砜和超純水透析后凍干，即得所述納米試劑。

更具體的包括以下步驟：

(1)取N-羥基琥珀酰亞胺酯-聚乙二醇分子，溶于二甲基亞砜中，并迅速與多面體低聚倍半硅氧烷混合，室溫下反應12h,經二甲基亞砜中透析3天得到聚乙二醇-多面體低聚倍半硅氧烷；