[發(fā)明專利]一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810051599.X
• 申請日: 2018-01-19
• 公開（公告）號: CN108264476A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董丹丹
• 申請（專利權(quán)）人: 董丹丹
• 主分類號: C07D209/80
• 分類號: C07D209/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法，所述抗癌藥物艾立替尼中間體化學(xué)名稱為9?乙基?6，6?二甲基?8?羥基?11?氧雜?6，11?二氫?5H?苯并[b]咔唑?3?甲腈；本發(fā)明提供了一種以2?甲氧基?5?羥基?8?二甲基?7,8二氫萘?7?酮為起始原料經(jīng)氯代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、取代反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、腈化反應(yīng)得到9?乙基?6，6?二甲基?8?羥基?11?氧雜?6，11?二氫?5H?苯并[b]咔唑?3?甲腈，制備工藝過程簡潔，原料易得，合成條件簡單，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，產(chǎn)品收率與產(chǎn)品純度高，有利于實現(xiàn)工業(yè)化，降低了生成成本，適于大批量生產(chǎn)，尋求的新的抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法對于艾立替尼的經(jīng)濟(jì)技術(shù)很有意義。

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)

艾立替尼(Alectinib)是由羅氏公司(Roche)的分公司日本中外制藥株式會社(Chugai Pharmaceutical)開發(fā)的一種新間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，用于治療ALK基因重排的非小細(xì)胞肺癌患者，由于其對克唑替尼(Crizotinib)耐藥的患者仍然有效，且能顯著減少腦轉(zhuǎn)移,艾立替尼的結(jié)構(gòu)式如下：

目前制備艾立替尼的合成方法有多種，但大都通過制備中間體最終進(jìn)行制備艾立替尼，其中間體化學(xué)名為9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，結(jié)構(gòu)式如下：

而現(xiàn)有的制備艾立替尼中間體9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的方法雖然收率還行，但不適合大規(guī)模生產(chǎn)，需進(jìn)行多次基團(tuán)保護(hù)與脫保護(hù)反應(yīng)，造成了浪費(fèi)，因此亟需一種簡單的、收率高的制備其中間體9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的方法。

發(fā)明內(nèi)容

一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法；本發(fā)明提供了一種以2-甲氧基-5-羥基-8-二甲基-7,8二氫萘-7-酮為起始原料經(jīng)氯代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、取代反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、腈化反應(yīng)得到9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，制備工藝過程簡潔，原料易得，合成條件簡單，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，產(chǎn)品收率與產(chǎn)品純度高，有利于實現(xiàn)工業(yè)化，降低了生成成本，適于大批量生產(chǎn)，尋求的新的抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法對于艾立替尼的經(jīng)濟(jì)技術(shù)很有意義。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的制備方法具體路線如下：

本發(fā)明的技術(shù)方案實施如下：

一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法，包括以下工藝步驟：

A.氯代反應(yīng)

首先將2-甲氧基-5-羥基-8-二甲基-7,8二氫萘-7-酮①加入到有機(jī)溶劑與水的體積比為1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化劑，充分?jǐn)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束，用氫氧化鈉調(diào)至PH值為9～10，最后過濾、干燥，得到2-甲氧基-5-羥基7-氯-8-二甲基-7,8二氫萘②。

B.氧化反應(yīng)

首先將酸溶于水中制備酸溶液，加入氧化劑，其次加入有機(jī)溶劑與水的體積比為1:1.2～1:1.6的混合液，攪拌均勻，水浴加熱至100℃，最后加入步驟A中得到的2-甲氧基-5-羥基7-氯-8-二甲基-7,8二氫萘②，不斷攪拌，反應(yīng)一段時間至結(jié)束，冷卻、過濾、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮③。

C.取代反應(yīng)