[發(fā)明專利]一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810051599.X | 申請日： | 2018-01-19 |
| 公開（公告）號： | CN108264476A | 公開（公告）日： | 2018-07-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 董丹丹 | 申請（專利權(quán)）人： | 董丹丹 |
| 主分類號： | C07D209/80 | 分類號： | C07D209/80 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 342100 江*** | 國省代碼： | 江西;36 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 抗癌藥物 二甲基 羥基 制備 取代反應(yīng) 乙基 咔唑 制備工藝過程 烷基化反應(yīng) 產(chǎn)品純度 合成條件 環(huán)合反應(yīng) 還原反應(yīng) 經(jīng)濟技術(shù) 氯代反應(yīng) 起始原料 氧化反應(yīng) 腈化反應(yīng) 二氫萘 甲氧基 收率 環(huán)保 生產(chǎn) | ||
1.一種抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法，所述抗癌藥物艾立替尼中間體化學(xué)名稱為9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其結(jié)構(gòu)式為：
，
其特征在于：制成所述抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法包括以下工藝步驟：
A.氯代反應(yīng)
首先將2-甲氧基-5-羥基-8-二甲基-7,8二氫萘-7-酮①加入到有機溶劑與水的體積比為1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化劑，充分攪拌至反應(yīng)結(jié)束，用氫氧化鈉調(diào)至PH值為9～10，最后過濾、干燥，得到2-甲氧基-5-羥基7-氯-8-二甲基-7,8二氫萘②；
B.氧化反應(yīng)
首先將酸溶于水中制備酸溶液，加入氧化劑，其次加入有機溶劑與水的體積比為1:1.2～1:1.6的混合液，攪拌均勻，水浴加熱至100℃，最后加入步驟A中得到的2-甲氧基-5-羥基7-氯-8-二甲基-7,8二氫萘②，不斷攪拌，反應(yīng)一段時間至結(jié)束，冷卻、過濾、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮③；
C.取代反應(yīng)
將氨基鈉與步驟B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮③按物質(zhì)的量之比為1:1～1:1.3混合后加入到反應(yīng)容器內(nèi)，然后加入液氨40～80ml，室溫攪拌1～3小時，TLC檢測結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中過濾，通過濾餅干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮④；
D.烷基化反應(yīng)
將堿溶于水中制備堿溶液，加入有機溶劑與水的體積比為1:1.5～1:2.5的混合液，攪拌后加入烷基化試劑與步驟C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮④按物質(zhì)的量之比為1:1.4～1：1.7的混合物，在氮氣保護下充分混合攪拌，于80～90℃下發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮⑤；
E.環(huán)合反應(yīng)
將步驟D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氫萘-5-酮⑤加入盛有有機溶劑與水的體積比為1:1.5～1:2的混合液的反應(yīng)容器內(nèi),加入環(huán)合劑，充分攪拌，經(jīng)紫外光引發(fā)環(huán)合反應(yīng)生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑥；
F.取代反應(yīng)
將步驟E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑥與氯乙烷按物質(zhì)的量之比為1:0.5～1:0.8混合，溶于四氫呋喃中，加入催化劑，在氮氣保護下充分混合攪拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑦；
G.還原反應(yīng)
首先將氫碘酸與乙醇按體積比為1:1～1:1.5于容器內(nèi)混合攪拌，其次加入步驟F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑦，不斷攪拌，室溫反應(yīng)2～4小時，發(fā)生還原反應(yīng)，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑧；
H.腈化反應(yīng)
首先將步驟G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑⑧加入盛有有機溶劑與鹽酸的體積比為1:1.2～1:1.5的混合液的反應(yīng)容器內(nèi)，在無水環(huán)境下加入金屬催化劑，充分混合攪拌，反應(yīng)12～15小時后，TLC檢測完成，其次向反應(yīng)容器內(nèi)加入亞硝酸鈉與腈亞銅按物質(zhì)的量之比為1:1～1:1.2的混合物，繼續(xù)反應(yīng)8～10小時，發(fā)生腈化反應(yīng)，生成
9-乙基-6，6-二甲基-8-羥基-11-氧雜-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨，即艾立替尼中間體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法，其特征在于：所述A中的有機溶劑為三氟甲磺酸酐與三氯氧磷體積之比為1:1的混合液，所述氯化劑為氯酸酐。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌藥物艾立替尼中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟B中的酸為90%的硫酸，所述氧化劑為重鉻酸鈉或重鉻酸鉀，所述有機溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、1,4二氧六環(huán)或四氫呋喃，所述反應(yīng)時間為10～12小時。
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