[發(fā)明專利](3β;15α)-二羥基-14β-苯氨基或芐氨基雄甾-17-酮的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810048895.4
• 申請(qǐng)日: 2018-01-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108084239A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王存德;王婷;栗揚(yáng);蘇振杰;代晨路
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 盧亞麗

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種(3β,15α)?二羥基?14β?苯氨基或芐氨基雄甾?17?酮的制備方法，具體是利用天然甾體表雄酮為原料與溴化酮反應(yīng)，再經(jīng)脫溴化氫成烯、分離得到的(3β)?羥基?雄甾?14(15)?二烯?17?酮與MMPP反應(yīng)，得中間體(3β)?羥基?14,15?環(huán)氧雄甾?17?酮；在乙酸介質(zhì)作用下，使用苯胺或芐胺對(duì)中間體(3β)?羥基?14,15?環(huán)氧雄甾?17?酮的環(huán)氧單元開(kāi)環(huán)，獲得的目標(biāo)化合物。本發(fā)明制得的產(chǎn)物在甾體剛性骨架上具有羰基結(jié)構(gòu)單元，14β?NHPh或14β?NHCH2Ph,和15α?OH等結(jié)構(gòu)單元對(duì)生物活性有著重要的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及到一種14β-氨基甾醇化合物的制備方法，具體是利用天然甾體表雄酮為原料，提供了一種含有14β-NHPh或14β-NHCH2Ph,和15α-OH等結(jié)構(gòu)單元的新型甾體化合物(3β,15α)-二羥基-14β-苯氨基或芐氨基雄甾-17-酮的合成方法。

背景技術(shù)

許多天然甾醇類化合物具有重要的生物活性，如膽固醇可參與甾體激素如性激素、腎上腺皮質(zhì)激素的合成，豆甾醇可用于預(yù)防高血壓、心臟病、冠心病等。從植物毛竹的莖、葉中提取出來(lái)的15-羥基甾體化合物及其衍生物含有醉茄內(nèi)酯具有很強(qiáng)的抗癌活性[Xia,G.Y.；Li,Y.；Chen,L.X.；Qiu,F.Steroids.2016,115,136.]。天然甾體經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾獲得的甾醇類化合物類似物往往具有特殊的生物活性。如2015年，中山大學(xué)顏光美教授等人使用地奧苷經(jīng)多步反應(yīng)，最終合成了一種多羥基甾體化合物，通過(guò)生物活性測(cè)試，表明所合成的多羥基甾體化合物具有很強(qiáng)抗惡性腦部腫瘤細(xì)胞的活性[Leng,T.D.；Zhang,J.X.；Yan,G.M.Steroids.2015,75,224.]。同樣天然甾體上引入氨基官能團(tuán)，能夠獲得特殊的生物活性。如作為神經(jīng)肌肉阻滯劑用于肌肉放松[Wu,X.-Y.；Wang,Y.-L.；Hai,L.；Gong,P.；Wu,Y.Chinese Chem.Lett.2017,28(2),487-492；Lee,O.H.；Choi,G.J.；Kang,H.；Baek,C.W.；Jung,Y.H.；Woo,Y.C.；Oh,J.；Park,Y.H.Acta Anaesthesiologica Scandinavica2017,61(1),39-45.]，作為抗菌劑用于耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌[Salmi,C.；Loncle,C.；Vidal,N.；Laget,M.；Letourneux,Y.；Brunel,J.M.Lett.DrugDes.Discov.2008,5(3),169-172；Brunel,J.-M.；Raoult,D.；Rolain,J.-M.PCT Int.Appl.(2011),WO 2011067501A1 20110609；Salmi,C.；Loncle,C.；Letourneux,Y.；Brunel,J.M.Tetrahedron 2008,64(19),4453-4459；Khan,S.N.；Jung,Y.M.；Kim,B.J.；Cho,H.；Lee,J.；Kim,H.-S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18(8),2558-2561.],此外，通過(guò)甾體氨基化衍生可以獲得具有較強(qiáng)的抗癌活性，如20-氨基甾體衍生物能夠作為雄甾受體拮抗劑治療前列腺癌[Fousteris,M.A.；Schubert,U.；Roell,D.；Roediger,J.；Bailis,N.；Nikolaropoulos,S.S.；Baniahmad,A.；Giannis,A.Bioorg.Med.Chem.2010,18(19),6960-6969.]，5α-雄甾-3α,17β-二醇氨基化修飾后能夠有效抑制人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞生長(zhǎng),可用于臨床治療白血病[Jegham,H.；Roy,J.；Maltais,R.；Desnoyers,S.；Poirier,D.Investigational New Drugs(2012),30(1),176-185.Jegham,H.；Maltais,R.；Roy,J.；Doillon,C.；Poirier,D.Anti-Cancer Drugs 2012,23(8),803-814.Talbot,A.；Maltais,R.；Kenmogne,L.C.；Roy,J.；Poirier,D.Steroids 2016,107,55-64.]，而甾體環(huán)上通過(guò)環(huán)胺修飾能夠用于抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[Perreault,M.；Maltais,R.；Roy,J.；Dutour,R.；Poirier,D.ChemMedChem 2017,12(2),177-182.Poirier,D.；Maltais,R.；Perreault,M.PCT Int.Appl.(2017),WO 2017205964A1 20171207.Perreault,M.；Maltais,R.；Dutour,R.；Poirier,D.Steroids 2016,115,105-113.]。