[發明專利]一種吡啶并嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201810048437.0
• 申請日: 2018-01-18
• 公開（公告）號: CN110054626B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 戚聿新;范巖森;劉月盛;劉會鋒
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明公開了一種吡啶并嘧啶衍生物的制備方法，該方法利用3?甲基?2?戊烯二酸二酯和環戊胺經酰胺化縮合制備1?環戊基?4?甲基吡啶?2,6?(1H,5H)?二酮，然后依次與甲叉化試劑(N,N?二甲基甲酰胺縮二醇)、尿素“一鍋法”縮合得到2?羥基?5?甲基?8?環戊基吡啶[2,3?d]并嘧啶?8?氫?7?酮。然后經氯代反應和溴代反應制備2?氯?5?甲基?6?溴?8?環戊基吡啶[2,3?d]并嘧啶?8?氫?7?酮。本發明不使用價格較高的三鹵代嘧啶、鈀鹽催化劑和3?硼酸酯取代巴豆酸乙酯，所用原料價廉易得，易于操作，反應收率穩定，三廢量少，反應原子經濟性高，成本低，易于綠色工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種制備帕博西尼關鍵中間體吡啶并嘧啶衍生物的制備方法，尤其涉及一種2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮的制備方法，屬于醫藥化學技術領域。

背景技術

帕博西尼(Ⅶ)，商品名為Ibrance，英文名為Palbociclib，中文名又稱帕博賽布或帕博西林，是輝瑞公司開發的一種突破性乳腺癌藥物，于2015年2月3日獲美國FDA批準，用于選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，其聯合芳香化酶抑制劑來曲唑用于ER+/HER2–絕經后轉移性乳腺癌的一線治療。帕博西尼是全球首個上市的CDK4/6抑制劑。帕博西尼的CAS號為[571190-30-2]，化學名稱為：6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。其中原研公司申報研發路線是以2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅰ)為關鍵中間體來制備帕博西尼，相關化學結構式如下：

專利WO2008032157、US20160002223、CN105130986和CN105622638均使用2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅱ)制備帕博西尼，并詳細描述了化合物Ⅱ的制備方法，即以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶為原料，和環戊胺進行4-位取代反應得2-氯-4-環戊基氨基-5-溴(碘)嘧啶，然后于鈀鹽催化作用下和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯經Suzuki反應偶聯、內酰胺化得到2-氯-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮，再利用NBS或溴素經溴代反應制備2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮，總收率為35.9％至60.6％，反應過程描述為合成路線1。

上述制備路線所用原料2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶價格較高，不易獲得，鈀鹽催化劑、3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯價格高，收率不穩定，反應原子經濟性低，不利于中間體Ⅰ的綠色工業化生產和成本降低。

發明內容

針對現有技術的不足，為了以價廉易得的原料、簡化的工藝流程制備帕博西尼，本發明提供一種制備帕博西尼所需關鍵中間體吡啶并嘧啶衍生物的制備方法，即2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅰ)的制備方法。

本發明技術方案如下：

一種2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅰ)的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑和催化劑存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和環戊胺，經酰胺化縮合制備1-環戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)與甲叉化試劑于溶劑中，縮合制備1-環戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再與尿素縮合得到2-羥基-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅴ)；