[發明專利]一種吡啶并嘧啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201810048437.0
• 申請日: 2018-01-18
• 公開（公告）號: CN110054626B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 戚聿新;范巖森;劉月盛;劉會鋒
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅰ)的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑和催化劑存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和環戊胺，經酰胺化縮合制備1-環戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)與甲叉化試劑于溶劑中，縮合制備1-環戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再與尿素縮合得到2-羥基-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅴ)；

(2)于溶劑或過量氯代試劑下，2-羥基-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅴ)和氯代試劑反應制備2-氯-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅵ)；

(3)2-氯-5-甲基-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅵ)在溶劑中經溴代反應制備2-氯-5-甲基-6-溴-8-環戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氫-7-酮(Ⅰ)；

其中，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；R'為甲基或乙基。

2.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中包括以下條件中任一項或兩項：

A1)所述溶劑為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、氯苯之一或其組合，所述溶劑和式Ⅱ化合物的質量比為(2-20):1；

A2)所述催化劑為哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯之一或其組合；所述催化劑的用量和式Ⅱ化合物的質量比為0.3-5％。

3.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中包括以下條件中任一項或兩項：

B1)所述化合物Ⅱ和環戊胺的摩爾比(0.9-3.0):1；

B2)酰胺化反應以程序升溫下進行，先于50～100℃反應時間2-8小時，然后80～150℃反應時間2-8小時。

4.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中包括以下條件中任一項或多項：

C1)所述甲叉化試劑為N,N-二甲基甲酰胺縮二醇；

C2)甲叉化試劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-3.0):1；

C3)甲叉化反應溫度為80～130℃，縮合反應時間為3～10小時。

5.如權利要求4所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，所述甲叉化試劑為N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺縮二乙醇。

6.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中包括以下條件中任一項或兩項：

D1)所述尿素和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-3.0):1；

D2)所述尿素縮合嘧啶環化反應溫度為40～110℃，反應時間為3-8小時。

7.如權利要求6所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，所述尿素縮合嘧啶環化反應溫度為60～95℃，攪拌反應時間為2-3小時。

8.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑為甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其組合，所述溶劑和式Ⅴ化合物的質量比為(0-8):1。

9.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述氯代試劑為三氯氧磷、五氯化磷、固體光氣、雙光氣、光氣、氯化亞砜之一或其組合，氯代試劑和式Ⅴ化合物的摩爾比為(2.0-8.0):1。

10.如權利要求1所述式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述氯代反應溫度為20～120℃，反應時間2-18小時。