[發明專利]一種抗癌腫藥物西地尼布的制備方法

在審

• 申請號: 201810046374.5
• 申請日: 2018-01-17
• 公開（公告）號: CN108084165A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 董丹丹
• 申請（專利權）人: 董丹丹
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種抗癌腫藥物西地尼布的制備方法，所述抗癌腫藥物西地尼布化學名稱為4?(4?氟?2?甲基吲哚?5?基氧基)?6?甲氧基?7?[3?(吡咯烷?1?基)丙氧基]喹唑啉，其化學式為C25H27FN4O3，其結構式為：；本發明通過醚化反應與還原反應生成4?[（2?氟?4?氨基）苯基]氧基?6?甲氧基?7?[3?(吡咯烷?1?基)丙氧基]喹唑啉,最終通過氧化環合反應生成西地尼布，避免了通過現有的氯化反應合成而導致使用對環境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光氣或三氯氧磷等氯化劑，保護了環境，工藝過程簡潔，快捷方便，原料易得，經濟環保，產品收率與產品純度高，質量可控，適合工業化生產。

所屬技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種抗癌腫藥物西地尼布的制備方法。

背景技術

西地尼布(Cediranib)是阿斯利康公司正在開發的一種可能用于治療癌癥的口服小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑。2010年3月阿斯利康宣布西地尼布在和貝伐單抗分別、聯合化療用于轉移性結直腸癌的直接比較臨床研究中未能達到主要終點。目前，西地尼布針對其它如腦膠質瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等實體瘤的多項臨床研究仍在進行。

專利第WO2000/47212號、第WO2006117552號和第CN102603718號報道了西地尼布的合成方法。該方法采用芐基保護的氯代喹唑啉母核(IV)與側鏈4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(III)反應生成中間體(V)，該中間體(V)再通過脫芐基和醚化等7-位的官能團轉化制得西地尼布(I),其反應為：

專利第WO2000/47212號和第WO2008053221號報道了西地尼布合成的另一種方法。與上述方法不同的是，先進行7-位側鏈的官能團轉化，制得西地尼布前體酮(II)，該化合物(II)再通過氯化后與側鏈4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(III)反應生成西地尼布(I)，其反應為：

雖然第二種方法省去了羥基保護及脫保護的步驟，但喹唑啉母核與側鏈4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(III)的縮合均需要通過氯化來實現。由于氯化反應涉及對環境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光氣或三氯氧磷等氯化劑，有時還要涉及相關官能團的保護和脫保護。所以有必要尋求一種能簡化工藝步驟、減少環境污染和降低生產成本的西地尼布的制備方法。

發明內容

一種抗癌腫藥物西地尼布的制備方法；本發明通過醚化反應與還原反應生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉,最終通過氧化環合反應生成西地尼布，避免了通過現有的氯化反應合成而導致使用對環境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光氣或三氯氧磷等氯化劑，保護了環境，工藝過程簡潔，快捷方便，原料易得，經濟環保，產品收率與產品純度高，質量可控，適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明的技術方案實施如下：