[發(fā)明專利]一種降低氯沙坦二聚物雜質(zhì)的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810031378.6
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108047208B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭揚;程龍;董鵬;揭為成
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海天誠藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種降低氯沙坦二聚物雜質(zhì)的方法，該方法為：1)將氯沙坦縮合物加入有機溶劑，加入酸，調(diào)節(jié)pH為1～5，控制溫度在10?40℃攪拌反應(yīng)8～20小時；2)將上述體系降溫，加堿調(diào)節(jié)至堿性，有機層蒸干，加水，過濾，濾液調(diào)酸析晶，得到氯沙坦。本發(fā)明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物雜質(zhì)在0.2％以下，甚至0.1％以下，用該方法，成本較低，收率高，同時本發(fā)明的方法操作極其簡單、環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及氯沙坦合成過程中二聚物雜質(zhì)控制方法。

技術(shù)背景

氯沙坦鉀(Losartan Potassium)是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體提起拮抗劑，用于治療高血壓。氯沙坦為其游離態(tài)或前一步中間體，化學(xué)名{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5基}甲醇。其與氫氧化鉀等含鉀的的鹽或堿反應(yīng)既可以得到氯沙坦鉀。

氯沙坦在合成過程中受反應(yīng)條件的影響，特別是酸性條件下，在反應(yīng)過程及溶液狀態(tài)下易產(chǎn)生二聚物雜質(zhì)，后續(xù)很難通過一次精制得到高純度的氯沙坦鉀，且氯沙坦鉀成品中主要要殘留的雜質(zhì)為二聚物雜質(zhì)。文獻報道，二聚物雜質(zhì)均通過精制去除，重精制需要大量的人力物力，損耗較大，沒有競爭力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種降低氯沙坦二聚物雜質(zhì)的方法，該方法為：

1)將氯沙坦縮合物(1)加入有機溶劑，加入酸，調(diào)節(jié)pH為1～5，控制溫度在10-40℃攪拌反應(yīng)8～20小時；

2)將上述體系降溫，加堿調(diào)節(jié)至堿性，有機層蒸干，加水，過濾，濾液調(diào)酸析晶，得到氯沙坦(2)；

所述反應(yīng)式如下：

所述步驟1)中所用的有機溶劑選自四氫呋喃、異丙醇、甲醇或其任意之一溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。

本發(fā)明所述的降低氯沙坦二聚物雜質(zhì)的方法中步驟1)中所用的有機溶劑的體積與投入氯沙坦縮合物的質(zhì)量比例為2.0～10.0ml/g、優(yōu)選為2.0～5.0ml/g、更優(yōu)選為3.0～5.0ml/g。

本發(fā)明所述的降低氯沙坦二聚物雜質(zhì)的方法中步驟1)及步驟2)中酸選自鹽酸、硫酸和硝酸，優(yōu)選為鹽酸和硫酸，更優(yōu)選鹽酸。所用酸的濃度選用1mol/L～7mol/L，優(yōu)選濃度1mol/L～5mol/L，更優(yōu)選濃度1mol/L～4mol/L。

所述步驟1)中加入酸的溫度為10～30℃，優(yōu)選溫度10～20℃。

所述步驟1)中調(diào)節(jié)酸為pH2～4，優(yōu)選pH2～3；步驟1)中保溫攪拌反應(yīng)溫度為10～30℃，優(yōu)選溫度10～20℃。保溫反應(yīng)時間10～20小時，優(yōu)選時間10～15小時。

該方法步驟2)中調(diào)節(jié)堿性溫度10～40℃，優(yōu)選溫度10～30℃，更優(yōu)選溫度10～20℃。步驟2)中調(diào)節(jié)堿性pH10～14，優(yōu)選pH10～13，更優(yōu)選pH12～13；調(diào)酸析晶的溫度為10～40℃，優(yōu)選溫度10～30℃，更優(yōu)選溫度10～20℃；調(diào)酸的pH為2～5，優(yōu)選pH3～5。

所述步驟2)中蒸餾有機溶劑，有機溶劑宜徹底蒸干，所述步驟2)中加入水體積為氯沙坦縮合物質(zhì)量的3～8倍。

另外步驟1)所述氯沙坦的縮合物可參照WO2006038223A1專利中的方法由保護基溴化物和咪唑醛進行縮合反應(yīng)，得到產(chǎn)物1(氯沙坦縮合物)。

本發(fā)明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物雜質(zhì)可以控制在0.2％，甚至0.1％以下。用該方法，二聚物雜質(zhì)低，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高，收率高，成本較低，同時本發(fā)明的方法操作極其簡單、環(huán)境友好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式