[發(fā)明專利]一種提高非那雄胺純度的重結(jié)晶方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810030015.0
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108395466B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高明;王俊臣;劉寧宇;吉令;任真;錢丹;臧玲;陳風;殷恒亮;楊秋燕;楊明;張磊;陳金春;薛娟
• 申請（專利權(quán)）人: 天方藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非那雄胺制備過程中提高非那雄胺純度的重結(jié)晶方法。該方法包括制備粗品溶液、制備結(jié)晶溶液、溶液析晶、結(jié)晶出料等步驟。本申請采用磷酸?磷酸氫二鈉緩沖溶液將溶解后非那雄胺重新結(jié)晶原理，將雜質(zhì)?進行去除，從而提高非那雄胺最終產(chǎn)品的純度。初步效果表明，本申請所提供重結(jié)晶方法，其收率可達90%以上，收率較高，而且純化后總雜小于0.5%，最大單雜小于0.2%，雜質(zhì)?小于0.1%，各項指標均明顯優(yōu)于現(xiàn)行藥典標準。總之，本申請所提供的重結(jié)晶精制方法，相關(guān)操作較為簡單、反應(yīng)條件溫和，提升純度效果較為明顯，對于提高藥品安全性和增加產(chǎn)品競爭力具有較好的實用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非那雄胺制備過程中提高非那雄胺純度的重結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

5α-還原酶抑制劑是治療良性前列腺增生癥(BPH) 的一類特效藥物，而非那雄胺(finasteride) 就是美國默克公司研制的一種選擇性而非專一性的I 型與II 型5α-還原酶抑制劑。

非那雄胺是第一個應(yīng)用于臨床的5α-還原酶抑制劑，其5 mg 片劑商品名為保列治，其1 mg 片劑商品名為保法止。該品于1997年獲FDA 批準上市，用于治療男性禿發(fā)，并能促進頭發(fā)生長和防止繼續(xù)脫發(fā)。

應(yīng)用效果表明，高純度的非那雄胺能夠減少藥物對患者的副作用，并提高脫發(fā)病人的生活質(zhì)量，藥品的純度對于藥品療效是具有十分重要影響的。而另一方面，隨著商業(yè)競爭的加劇，高品質(zhì)、高純度的醫(yī)藥產(chǎn)品也是產(chǎn)品競爭力的直接體現(xiàn)。因此，無論是基于用藥安全的角度，還是基于提高產(chǎn)品競爭力的角度考量，制備和提供高純度的非那雄胺原料藥都具有十分重要的意義。

現(xiàn)有技術(shù)中，依據(jù)藥典標準，非那雄胺產(chǎn)品最大單雜不得大于0.5%，總雜在1%以下，雜質(zhì)?（N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜5α-雄甾烷-17β-酰胺）在0.5%以下。按照現(xiàn)有生產(chǎn)工藝，所制備非那雄胺產(chǎn)品基本都能滿足這一標準，但現(xiàn)有制備工藝過程中去除雜質(zhì)?時存在較大難度，因而就提高產(chǎn)品質(zhì)量而言，對于現(xiàn)有生產(chǎn)工藝、尤其是提純工藝仍有較大改進空間。

發(fā)明內(nèi)容

本申請主要目的是提供一種對所制備非那雄胺原料藥的重結(jié)晶方法，從而可以進一步提高非那雄胺原料藥的純度，進而便于提高其治療效果。

本申請所采取的技術(shù)方法詳述如下。

一種提高非那雄胺純度的重結(jié)晶方法，具體包括如下步驟：

（1）制備粗品溶液，取現(xiàn)有技術(shù)所制備非那雄胺粗品，稱取重量后，加入水溶性溶劑，室溫條件下（20~25℃左右）攪拌至充分溶解，然后加入非那雄胺粗品重量2~4%（優(yōu)選3%）比例的活性炭，加熱至50~60℃并持續(xù)攪拌8~15min，趁熱過濾，并用少量水溶性溶劑漂洗后，合并濾液，備用；

以質(zhì)量體積比計，非那雄胺粗品：水溶性溶劑=1g：4~6mL；優(yōu)選比例為1g：5mL；

所述水溶性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中一種或幾種任意比例的混合物，優(yōu)選采用乙醇；

（2）制備結(jié)晶溶液，所述結(jié)晶溶液為磷酸-磷酸氫二鈉緩沖液，緩沖液pH=2.0~3.0，優(yōu)選選擇pH=2.0~2.5；以質(zhì)量體積比計，緩沖液：非那雄胺粗品=9~10mL：1g；

（3）溶液析晶，將步驟（1）中所制備粗品溶液加熱至回流狀態(tài)，向其中滴加步驟（2）中所制備結(jié)晶溶液，至有晶體析出時停止滴加結(jié)晶溶液并停止加熱（滴加結(jié)晶溶液至有析出晶體時，結(jié)晶溶液滴加量為非那雄胺粗品重量的5~7倍左右，優(yōu)選為5倍），緩慢降溫至室溫，持續(xù)攪拌1h左右并滴加剩余的結(jié)晶溶液（剩余結(jié)晶溶液體積約為非那雄胺粗品重量的2~5倍左右）；

（4）出料，將步驟（3）中溶液冷卻至0~5℃左右，攪拌結(jié)晶1~3h左右（優(yōu)選4℃結(jié)晶2h），過濾，水洗，減壓干燥（優(yōu)選60~70℃，干燥10~12h），即得非那雄胺白色結(jié)晶粉末。