[發明專利]蛋白酶體抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 201810029883.7
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108164583A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 黃子為;阿龍·切哈諾沃;王娟;徐巖;梁柏強;葉輝;陳伊鈴;聶凜凜
• 申請（專利權）人: 珠海諾貝爾國際生物醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117;C07K5/087;C07K5/083;C07K5/097;A61K38/06;A61K38/07;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明提供了一種蛋白酶體抑制劑，具有式(Ⅰ)所示結構或其異構體、藥學上可接受的鹽、前藥?？梢酝瑫r作用于蛋白酶體20S核心顆?；钚钥诖黱on?primed區域以及Prime區域的免疫型蛋白酶體抑制劑，化學結構新穎，并具有良好的生物學活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及一種蛋白酶體抑制劑及其應用。

背景技術

泛素-蛋白酶體通路參與和調節真核細胞的多種生理過程，如催化細胞內錯誤折疊蛋白質的降解，NF-κB信號轉導通路、細胞周期的調控等(Current Genomics,2014,15,38-51)。蛋白酶體由20S催化顆粒以及調節顆粒組成。20S核心顆粒與調節顆粒相互作用被激活后發揮對蛋白質的降解作用。目前已報道的調節顆粒主要包含Blm10(PA200)，11S Cap(PA28)以及19S調節顆粒。蛋白酶體主要的存在形式26S蛋白酶體由一個20S核心顆粒以及兩個19S調節顆粒組成。19S調節顆粒負責識別帶有泛素鏈標記的蛋白質底物，將其去折疊并最終傳送至20S核心顆粒中進行降解。20S催化顆粒由兩個α外環(α1，α2，α3，α4，α5，α6，α7)和兩個β內環(β1，β2，β3，β4，β5，β6，β7)共28個蛋白質成員組成。其中，位于內環的β1，β2，β5是催化蛋白質降解的主要活性亞基，分別具有半胱氨酸蛋白酶樣活(caspase-like)、胰蛋白酶樣活性(trypsin-like)、糜蛋白酶樣活性(chymotrypsin-like)，負責切斷酸性、堿性、疏水氨基酸羧基端的肽鏈。26S蛋白酶體在多種生物學進程及疾病如惡性腫瘤，免疫相關疾病中發揮著重要作用。因此，蛋白酶體成為了藥物研發的重要靶點。

2003年，FDA批準Millennium公司研發的蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)用于治療多發性骨髓瘤的治療。蛋白酶體抑制劑可分為共價結合和非共價結合兩類。大多數已報道的共價與非共價結合的蛋白酶體抑制劑均作用于β1，β2或者β5活性口袋的non-primed區域，而同時作用于活性口袋non-primed區域以及Prime區域的蛋白酶體抑制劑較少。蛋白酶體抑制劑在治療腫瘤和自身免疫性疾病有著很好的市場前景。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種可以同時作用于催化顆?；钚钥诖膎on-primed區域以及Prime區域的蛋白酶體抑制劑及其應用，制備選擇性的免疫型蛋白酶體抑制劑。

本發明提供了一種蛋白酶體抑制劑，具有式(Ⅰ)所示結構或其異構體、藥學上可接受的鹽、前藥：

其中，R₁為取代或未取代的芳基或雜芳基；優選為取代或未取代的C6～12的芳基或C5～C12的雜芳基。

優選的，R₁選自以下基團：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一個或兩個為N，其余為C；或者X₁、X₂、X₃、X₄和X₅全部為C。

在本發明的某些具體實施例中，X₁為N，其余為C；在本發明的另外一些具體實施例中，X₂為N，其余為C；在本發明的另外一些具體實施例中，X₃為N，其余為C。

R₁₁和R₁₂獨立的選自：