[發(fā)明專利]蛋白酶體抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810029883.7
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108164583A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃子為;阿龍·切哈諾沃;王娟;徐巖;梁柏強(qiáng);葉輝;陳伊鈴;聶凜凜
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海諾貝爾國際生物醫(yī)藥研究院有限公司
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117;C07K5/087;C07K5/083;C07K5/097;A61K38/06;A61K38/07;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種蛋白酶體抑制劑，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥：

其中，R₁為取代或未取代的芳基或雜芳基；

R₂、R₃獨(dú)立的選自氫原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-10雜烷基、C3-12雜環(huán)基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12雜芳基或取代雜芳基；或者R₂、R₃以及相連的碳原子連接形成取代或者未取代的3-6元脂肪族環(huán)；

R₅和R₇獨(dú)立的選自氫原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C1-10雜烷基、C3-12雜環(huán)基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12雜芳基或取代雜芳基；

R₄和R₆獨(dú)立的選自氫原子、烷基或芳烷基；

R₈為N(R₉)LQR₁₀；

R₉為氫原子、烷基或芳烷基；

L為C＝O，C＝S，SO₂或單鍵；

Q為O、NH、N-烷基或單鍵；

R₁₀為烷基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，取代芳基或者取代雜芳基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白酶體抑制劑，其特征在于，R₁選自以下基團(tuán)：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一個或兩個為N，其余為C；或者X₁、X₂、X₃、X₄和X₅全部為C；

R₁₁和R₁₂獨(dú)立的選自：

H、鹵素、-OCF₃、氰基、硝基、鏈烯基、鏈炔基、烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR₁₃、-OC(O)R₁₃、-COR₁₃、-NHS(O)_mR₁₃、-NHC(O)R₁₃、-NHC(O)OR₁₃、-NR₁₄R₁₅、-OC(O)NR₁₄R₁₅、-OC(O)R₁₄R₁₅、-SH、-SR₁₄；

其中，

m為1或2；

R₁₃選自芳基、雜芳基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或雜烷基，或雜環(huán)烷進(jìn)一步被一個或多個選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、酰基所取代；

R₁₄或R₁₅各自獨(dú)立地選自氫原子，取代或非取代的芳基、雜芳基、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜烷基、或雜環(huán)烷基；

或者R₁₁、R₁₂中的任意一個與X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意相鄰兩個稠合成3～6元取代或非取代的脂肪族或芳香族環(huán)。