[發明專利]對盡管使用口服或非口服抗糖尿病藥物治療但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治療

在審

• 申請號: 201810029286.4
• 申請日: 2009-10-15
• 公開（公告）號: CN108042543A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 伊娃.U.格拉夫-莫迪;托馬斯.克萊因;邁克爾.馬克;漢斯-于爾根.沃爾
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61K31/517;A61K31/155;A61K31/4439;A61K31/64;A61K31/40;A61K31/4985;A61K31/403;A61K31/513;A61K45/06;A61P3/10
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 張平元

本發明涉及具體DPP?4抑制劑，其適于治療和/或預防盡管使用口服或非口服抗糖尿病藥物治療但血糖控制仍不足的患者的代謝病，特別是糖尿病。

本申請是中國發明專利申請(發明名稱：對盡管使用口服或非口服抗糖尿病藥物治療但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治療；申請號：200980141002.X；申請日：2009年10月15日)的分案申請。

本發明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防盡管使用口服或非口服抗糖尿病藥物(特別是胰島素促泌劑，例如磺酰脲類或格列奈類(glinide)藥物)療法但血糖控制仍不足的患者的代謝病，特別是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相關病癥，還涉及這些DPP-4抑制劑在所述治療和/或預防中的用途。本發明還包括用于治療和/或預防這些患者的代謝病(特別是糖尿病)的藥物組合物，其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑以及任選一種或多種其它活性物質。

II型糖尿病為涉及胰島素抵抗和胰島素分泌受損的雙重內分泌作用的復雜病理生理學引起的普遍慢性及進行性疾病。II型糖尿病的治療通常開始于飲食及鍛煉，之后進行口服抗糖尿病藥物單一療法，以及盡管常規的單一療法最初在一些患者中控制血糖，但是其伴隨高繼發性失效率。至少在一些患者中且在有限時間內，可通過組合多種口服藥物以達成血糖的降低(這在使用單一藥物長期療法是不可能維持的)，從而可以克服用于維持血糖控制的單一藥物療法的限制。現有數據支持以下結論：在患有II型糖尿病的大多數患者中，單一療法將失效且需要多種藥物進行治療。

但是，由于II型糖尿病為進行性疾病，故即使對組合療法具有良好初始反應的患者最終還會需要增大劑量或用胰島素進一步治療，這是因為血糖水平極難長時間維持穩定。因此，盡管現有組合療法具有增強血糖控制的效力，但其并非沒有限制(尤其關于長期功效)。另外，許多結果表明低血糖的風險可隨常規組合療法增大，且對多種藥物的需要還可降低患者依從性。另外，服用多種抗高血糖藥物可能會增大與患者可能正服用的其它藥物發生藥代動力學相互作用。

因此，對于許多患者而言，這些現存藥物療法盡管治療但仍會造成血糖控制的漸進性損害且尤其不能長期充分控制血糖過多，且因此不能達成及維持后期或晚期II型糖尿病(包括盡管使用常規的口服或非口服抗糖尿病藥物但血糖控制仍不充分的糖尿病、繼發性藥物失效和/或必需胰島素(with indication on)治療的糖尿病)中的代謝控制。

因此，盡管高血糖的強化治療可降低慢性損害的發病率，但許多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治療，部分地是由于常規的抗高血糖療法在長期功效、耐受性及給藥不便方面的限制。

此治療失效的高發率為II型糖尿病患者的高比率長期高血糖-伴隨性并發癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發癥，例如，糖尿病性腎病、視網膜病變或神經病，或心血管并發癥)的主要因素。

常規用于治療(例如，一線或二線，和/或單一或(起始(initial)或追加(add-on))組合療法)的口服抗糖尿病藥物，包括(但不限于)，二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類及α-葡萄糖苷酶抑制劑。

常規用于治療(例如，一線或二線，和/或單一或(起始或追加)組合療法)的非口服抗糖尿病藥物，包括(但不限于)，GLP-1或GLP-1類似物，以及胰島素或胰島素類似物。

然而，使用這些常規的抗糖尿病或抗高血糖藥物可能伴隨多種副作用。例如，二甲雙胍可能伴隨有乳酸性酸中毒或胃腸道副作用；磺酰脲類、格列奈類及胰島素或胰島素類似物可能伴隨有低血糖及體重增加；噻唑烷二酮類可能伴隨有水腫、骨折、體重增加及心力衰竭/對心臟的不利作用；以及α-葡萄糖苷酶抑制劑及GLP-1或GLP-1類似物可能伴隨有胃腸道不良作用(例如，消化不良、胃腸脹氣或腹瀉、或惡心或嘔吐)。

磺酰脲類(SU)以及格列奈類刺激胰島素以非葡萄糖依賴性方式自胰腺β細胞分泌，且一般及經常用作II型糖尿病(尤其適于非肥胖患者和/或不適用二甲雙胍療法或二甲雙胍療法無效的患者)的一線或二線(單一或組合)治療。