[發明專利]基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的防治變應性疾病的藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810026652.0
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN108245685B
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 陳治中;卿吉琳
• 申請（專利權）人: 廣西壯族自治區人民醫院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K39/395;C07K19/00;A61P37/08;A61P11/06;A61P11/02;A61K38/17
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 向群

本發明“基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的治療變應性疾病的藥物及其制備方法”，屬于生物醫藥領域。所述藥物的活性成分包括：包含了TIM家族蛋白序列與IgG家族蛋白序列的融合蛋白；和/或，可表達所述融合蛋白的表達載體；和/或，包含所述表達載體的轉化體。本發明的藥物具有抑制和/或緩解哮喘發生發展的作用，而這種抑制作用與其能夠調控T細胞的活化和T細胞亞群有關。該藥物為臨床上治療哮喘等變應性疾病提供了新的候選靶點與藥物選擇，作為變應性疾病(如哮喘)治療新藥具有很好前景。

技術領域

本發明屬基因工程技術、基因功能應用及生物制藥領域，具體涉及一種基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的防治變應性疾病的藥物及其制備方法。

背景技術

變應性疾病(atopic diseases)包括哮喘、變應性鼻炎、特應性皮炎、食物過敏、藥物過敏等，是一組有遺傳易感性的個體在環境因素作用下引起的疾病。變應性疾病的流行趨勢正在逐年增加。

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是常見的變應性疾病之一，是成人和兒童常見的慢性呼吸系統疾病，是全球關注的公共衛生問題。全世界有超過3億人罹患哮喘，每年大約有25萬人死于哮喘，其發病率在發達國家可達人群33％，隨著工業化和城市化的進程，哮喘等過敏性疾病的發病率呈明顯增加趨勢。哮喘的病因和發病機制比較復雜，諸多環節尚未完全清楚。因此進一步探討哮喘的發病機制、尋找新的防治靶點仍然是哮喘研究的重要內容。

隨著研究的不斷深入，哮喘發病機制的假說也不斷增多，目前普遍認為哮喘的發生發展與氣道慢性炎癥、氣道高反應性(AHR)、遺傳機制、免疫反應、氣道神經調節失調、神經信號傳導機制及其相互作用有關，其中經典的免疫調節機制占據重要位置。經典免疫學說認為哮喘的發病機制與輔助性T細胞(T helper cells，Th cells)亞群功能失衡密切相關，主要表現為Th2細胞功能亢進，分泌Th2細胞因子如IL-4,IL-5,IL-13等可以誘導IgE產生并刺激嗜酸性粒細胞(EOS)增殖、活化脫顆粒，進而分泌多種促炎介質引起氣道慢性炎癥。研究表明在支氣管哮喘免疫反應中，存在著Thl/Th2細胞的比例失衡，即Th2應答占主導的免疫過程是哮喘疾病發生發展的一個主要因素。所以調節兩者之間的平衡，對減輕氣道炎癥、治療哮喘進程起到重要作用。

但是在近來研究證實針對Th2型細胞因子采取的治療措施并不能完全有效減輕哮喘的氣道炎癥，因此不能將哮喘的發病簡單歸于Th1/Th2功能失衡。并且除Thl/Th2細胞，研究發現Treg和Th17細胞之間的相互作用也參與調節自身免疫和過敏反應。Treg細胞在誘導免疫耐受和控制Th2細胞介導的炎癥反應過程中起重要作用。當機體內Treg細胞分化和功能受損時，可增加個體對過敏性疾病的易感性，以及加重氣道炎癥的嚴重程度。Treg細胞可抑制一些參與哮喘的炎性細胞如Th2和Th17細胞，EOS和肥大細胞，從而抑制氣道炎癥的發生和AHR。Treg細胞還可減輕過敏原誘發的氣道炎癥。當Treg細胞數量顯著減少時，過敏患者體內的免疫抑制功能將明顯受損；脫敏治療過敏患者可刺激Treg細胞，增強它的抑制功能，從而可獲得長期的免疫耐受和抗過敏保護。與此相反，Th17細胞誘發過敏性氣道炎癥，包括重度支氣管哮喘中的嗜中性粒細胞炎癥反應AHR。正常體內，Th17的促炎癥作用與Treg的抗炎作用形成平衡，維持機體穩態。而哮喘中Treg/Th17失衡，Th17活化，而Treg抑制是哮喘發生的重要機制，因此，Th17/Treg細胞平衡可介導哮喘的免疫反應，特別是過敏性表型。

共刺激分子及共刺激通路的研究一直是免疫學領域研究的熱點。研究表明共刺激分子及共刺激通路通過調控T細胞的活化、Th1/Th2間的平衡及相應的細胞效應因子的產生，在哮喘中誘導免疫耐受和調控氣道炎癥中起重要作用。最新研究表明共刺激分子及共刺激通路參與對Th17與Treg細胞免疫調控[18-20]。這些對哮喘的治療提供新途徑。