[發(fā)明專利]1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810025895.2 | 申請日： | 2018-01-11 |
| 公開（公告）號： | CN108191854B | 公開（公告）日： | 2019-05-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 厲永強;石貞玉;翟祎;王娜;孫姣姣;劉彬;胡國強 | 申請（專利權(quán)）人： | 河南大學(xué) |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04;A61P35/00;A61P1/16;A61P1/18;A61P35/02;A61P31/04;A61P31/10 |
| 代理公司： | 鄭州優(yōu)盾知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41125 | 代理人： | 鄭園;張志軍 |
| 地址： | 475004 河南省*** | 國省代碼： | 河南;41 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備方法和應(yīng)用 環(huán)丙沙星 萘啶酮酸 酰胺基 抗菌 抗腫瘤活性物質(zhì) 目標(biāo)化合物 毒副作用 氟喹諾酮 功效作用 新藥開發(fā) 有效連接 正常細(xì)胞 抗腫瘤 | ||
本發(fā)明公開了一種1?(N?環(huán)丙沙星酰胺基)?6?氟?7?哌嗪?萘啶酮酸化合物及其制備方法和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式如下：實現(xiàn)了雙氟喹諾酮分子的有效連接，達(dá)到了目標(biāo)化合物具有抗菌抗腫瘤的雙功效作用，同時可顯著降低對正常細(xì)胞的毒副作用，可作為全新結(jié)構(gòu)的抗菌抗腫瘤活性物質(zhì)進行新藥開發(fā)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新藥物發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目標(biāo)化合物，同時還涉及一種1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目標(biāo)化合物的制備方法，以及其在抗菌抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
新藥創(chuàng)新起源于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，而基于現(xiàn)有藥物的優(yōu)勢藥效團骨架的拼合進而構(gòu)建先導(dǎo)物藥物分子是最經(jīng)濟和有效的策略。氟喹諾酮是臨床廣泛使用的抗感染藥物，以“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”為其優(yōu)勢抗菌活性骨架；同時，基于氟喹諾酮類藥物的作用靶點—拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。目前，抗菌構(gòu)-效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮C-3羧基是抗菌活性所必需的藥效團，對N-1位進行修飾可產(chǎn)生許多優(yōu)秀的抗菌藥。然而，抗腫瘤研究結(jié)果表明，氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必要的，可用酰胺或雜環(huán)或稠雜環(huán)等生物等排體替代而提高抗腫瘤活性。由此，為充分發(fā)揮氟喹諾酮藥物作用靶標(biāo)—拓?fù)洚悩?gòu)酶的抗菌和抗腫瘤靶點的優(yōu)勢，結(jié)合氟喹諾酮抗菌抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計構(gòu)建的新氟喹諾酮分子既有“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”優(yōu)勢抗菌活性骨架，又有“氟喹諾酮C-3羧基生物等排體”優(yōu)勢抗腫瘤活性骨架，是發(fā)現(xiàn)抗菌抗腫瘤雙效氟喹諾酮先導(dǎo)化合物的最佳方案之一。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，具有抗菌和抗腫瘤的雙重作用和功效，同時提供一種1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制備方法及其應(yīng)用。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式(I)所示：
所述的1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制備方法，步驟如下：
1)將式(II)所示的氟氯煙酰酯與原甲酸三乙酯反應(yīng)制得式(III)所示的2-(2，6-二氯-5-氟-煙酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯；
具體操作步驟可參考文獻(穆永琪等，依諾沙星的新法合成，醫(yī)藥工業(yè)，1988，19(10)：433-435.)的方法。
2)將式(IV)所示的環(huán)丙沙星與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)制得式(V)所示的環(huán)丙沙星酰肼，詳細(xì)操作步驟可以參照文獻(胡國強等.噁二唑為連接鏈的C3/C3雙氟喹諾酮類化合物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究，藥學(xué)學(xué)報，2010，45(8)：1012-1016.)的方法；
3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-煙酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯與(V)所示的環(huán)丙沙星酰肼進行縮環(huán)合反應(yīng)制得式(VI)所示的1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中間體化合物；
4)以式(VI)所示的1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中間體化合物與哌嗪縮合反應(yīng)制得式(VII)所示的1-(N-環(huán)丙沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中間體化合物；
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