[發明專利]一種注射用卡巴他賽組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810025193.4
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN108066774B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 童克勤;成金蘭
• 申請（專利權）人: 比卡生物科技（廣州）有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/02;A61K9/08;A61K9/19;A61K31/337;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明涉及一種注射用卡巴他賽組合物及其制備方法。所述組合物包括如下重量份的組分：卡巴他賽：1份、環糊精：1～100份、助溶劑：10～200份、聚維酮(PVP)：1～60份、附加劑0.02～1.0份，且該組合物不含聚山梨酯和乙醇。本發明的組合物不含聚山梨酯和乙醇，低組胺釋放，給藥前無需使用抗組胺劑、皮質類固醇和H₂拮抗劑，單小瓶即用型，無需兩步稀釋的新的組合物制劑，該制劑具有卡巴他賽溶解度高、穩定性高、制劑復溶穩定時間長、臨床使用方便等特點，由于不含聚山梨酯和乙醇，降低了過敏性、刺激性、成癮性等副作用。同時，本發明還獲得了一種該注射用卡巴他賽組合物的制備方法。

發明領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種注射用卡巴他賽組合物及其制備方法。

技術背景

卡巴他賽(Cabazitaxel)為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水，可溶于乙醇，且在堿性條件下不穩定。化學名稱為(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-乙酰氧基-15-{[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基氨基]}-2-羥基-3-苯基丙酰基]氧基}-1-羥基-9,12-二甲氧基-10,14,17,17-四甲基-11-氧代-6-氧雜四環[11.3.1.0^3；10.0^4；7]十七碳-13-烯-2-基苯甲酸酯。分子式C₄₅H₅₇N₁₄，分子量835.93，結構式如下：

卡巴他賽是新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物，可通過由紅豆杉萃取的前體半合成制得，其抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物。卡巴他賽通過與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂和間期細胞功能的發揮。與紫杉醇和多西他賽相比，卡巴他賽抑制腫瘤細胞增殖的能力更強，并對多西他賽耐藥的腫瘤患者有效。2010年美國FDA批準由賽諾菲-安萬特(Sanofi-aventis)公司開發生產的卡巴他賽藥物制劑JEVTANA用于激素難治療轉移性前列腺癌的治療，是FDA批準的第一個用于對多西他賽產生耐受的前列腺癌的治療藥物，能夠顯著延長晚期前列腺癌患者的生存期。

卡巴他賽親脂性強，幾乎不溶于水，其商用制劑JEVTANA采用表面活性劑聚山梨酯80(吐溫80)作為增溶劑并且采用乙醇作為稀釋劑。制劑包裝規格含兩個小藥瓶：(a)JEVTANA注射劑，60mg卡巴他賽溶于1.5mL聚山梨酯80；(b)稀釋劑，13％(w/w)的乙醇溶液約5.7mL。這種制劑在向病人給藥前還需兩步配制過程：第一步將(a)JEVTANA注射劑與(b)稀釋劑混合，濃度約10mg/mL；第二步將上步混合液稀釋入含有注射用0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液的250mL容器(非PVC)。最終配制的輸注液中卡巴他賽的濃度應為0.1mg/mL～0.26mg/mL。

聚山梨酯(吐溫)為非離子型表面活性劑，有異臭，溫暖而微苦，系一系列聚氧乙烯去水山梨醇的部分脂肪酸酯。廣泛用作乳化劑和油類物質的增溶劑。聚山梨酯通常被認為是無毒、無刺激性的材料，常用作注射型難溶性藥物的增溶輔料，但由于吐溫注射給藥的副作用，低濃度(0.01～2.0％)時即可產生溶血作用，在局部和肌注時，出現過敏反應，嚴重時會產生全身性皮疹/紅斑、低血壓和/或支氣管痙攣或非常少見的致命性過敏反應的此類反應甚至死亡的個例，為了降低聚山梨酯的副作用，臨床需要給病人抗組胺藥(antihistamine)、皮質類固醇(corticosteroid)和H₂拮抗劑(H₂antagonist)預防給藥，大大降低了臨床使用的順應性。