[發明專利]一種7-鹵-1-茚酮的新合成方法

在審

• 申請號: 201810020777.2
• 申請日: 2018-01-10
• 公開（公告）號: CN108164408A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 黃軒;丁偉杰
• 申請（專利權）人: 常熟浸大科技有限公司
• 主分類號: C07C49/697
• 分類號: C07C49/697;C07C45/76;C07C45/68;C07C49/807
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 滕詣迪

本發明公開了一種7?鹵?1?茚酮的合成方法，其反應通式如下：其中X為氟、氯、溴。本發明以鄰鹵苯乙酮為起始原料，經過鐵催化的羰基亞甲基化反應，得到乙烯基酮，經過酸催化關環，得到7?鹵?1?茚酮。本方法原料簡單易得，后處理簡單，總收率高，可為工業化生產提供重要參考。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，更具體的涉及7-鹵-1-茚酮的合成方法。

背景技術

茚酮作為一類重要的化合物，廣泛存在于天然產物、合成藥物、農藥分子中。同時在有機發光材料以及染料方面也有廣泛的用途。7位-1-茚酮，作為茚酮的一種，相比于4、5、6位的1-茚酮有著較大的合成難度。而7-鹵-1-茚酮是其中用途最廣的分子，在很多藥物分子中有著很好的用途。合成7-鹵-1-茚酮的方法主要有兩種：

一、以鄰鹵的苯甲酸(化合物IV)為原料，先合成酰氯(化合物V)，后再三氯化鋁催化下通入乙烯氣體生成化合物VI，再高溫關環得到7-鹵-1-茚酮(化合物III)。這個方法的好處是鄰鹵苯甲酸易得，反應位置選擇性專一，并且沒有其它異構體。反應的局限性在于需要使用乙烯氣體，存在安全隱患。利用三氯化鋁進行高溫關環，后處理很繁瑣，總體效率不高，污染嚴重，但該方法是目前通用的方法。

其中X為氟、氯、溴。

二、以間鹵的苯甲醛(化合物VII)，經過1-2步轉化先做成酸(化合物VIII)，后再酸催化下生成7-鹵-1-茚酮(化合物III)以及5位-1-茚酮(化合物IX)。相較于方法一，該工藝具有條件溫和以及安全性高等特點，但局限性也很明顯，反應的位置選擇性比較差，大部分生成5-鹵-1-茚酮(化合物IX)，7-鹵-1-茚酮(化合物III)由于位阻效益僅僅占少數，不太適合7-鹵-1-茚酮的工業化。

其中X為氟、氯、溴。

以上兩種方法均具有局限性，方法一反應條件比較劇烈，方法二選擇性比較差。

發明內容

1、發明目的。

本發明提出了一種7-鹵-1-茚酮的合成方法。

2、本發明所采用的技術方案。

一種7-鹵-1-茚酮的合成方法，其反應通式如下：

其中X為氟、氯、溴。

其步驟包括：

(1)化合物II的制備

將鄰鹵苯乙酮加入N,N-二甲基乙酰胺反應溶劑中，加入鐵催化劑，氧化劑，鼓入空氣，90-120℃加熱攪拌3-6小時，待反應完全后加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，濃縮得到乙烯基酮；

其中鄰鹵苯乙酮為鄰氟苯乙酮、鄰氯苯乙酮或者鄰溴苯乙酮。鐵催化劑為六水三氯化鐵、無水三氯化鐵或者硫酸鐵。氧化劑為過硫酸鉀、過硫酸鈉或者過氧硫酸氫鉀。

其中優選鐵催化劑為六水三氯化鐵、氧化劑為過硫酸鉀。加熱溫度為100℃，反應時間為5小時。

(2)化合物III的制備

在步驟(1)得到的乙烯基酮中加入相應反應溶劑以及酸催化劑，-20-50℃條件下，GC檢測反應完成，時間在8-12小時，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析，得到目標產物7-鹵-1-茚酮。

反應溶劑為二氯甲烷或者二氯乙烷。酸催化劑為四氯化鈦或者四氯化錫。

其中反應溶劑優選二氯甲烷，酸催化劑優選四氯化鈦，反應溫度區間為-10-0℃之間，反應時間在8小時。

下面為具體實施案例：