[發明專利]一種來那度胺晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 201810016300.7
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN108191826A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 章遲嘯;王尊元;張智敏;梁美好;黃文海;馬臻;沈正榮
• 申請（專利權）人: 浙江省醫學科學院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 陳升華

本發明公開了一種穩定的來那度胺晶體(新晶型Z)及其制備方法，制得的來那度胺新晶型Z具有良好的溶解性和良好的晶型穩定性。一種穩定的來那度胺晶體(新晶型Z)，使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射，在7.9±0.2°、14.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°和31.9±0.2°具有特征性的衍射峰。來那度胺晶體(新晶型Z)的制備方法，包括：將來那度胺溶解在甲醇中，攪拌并加熱至回流，溶清后熱過濾，得到濾液；將濾液置于常溫下自然冷卻析晶，過濾并收集固體，并于常溫條件下，減壓干燥，得到來那度胺晶體。

技術領域

本發明涉及來那度胺晶體技術領域，具體涉及一種來那度胺晶體(新晶型Z)及其制備方法。

背景技術

來那度胺(結構式如式I所示)用于治療各種疾病，包括癌癥、炎癥以及自身免疫系統疾病。

來那度胺對細胞內多種生物途徑都有影響，包括多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性淋巴細胞白血病以及實體瘤。它是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發現其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強100倍。根據III期臨床試驗的結果，來那度胺是目前治療多發性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長存活時間達到3年以上。另外它也是有效治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)的藥物之一，臨床結果發現64％的MDS病人用來那度胺治療后無需再用輸血來治療。

美國專利US 5,635,517和US 6,281,230描述了來那度胺和結構類似物的制備。US5,635,517涉及使用來那度胺以降低不期望水平的腫瘤壞死因子α(TNFα)。通過在50psi氫壓下的催化氫化反應來合成來那度胺。過濾還原產物，并在除去溶劑以后，從乙酸乙酯結晶殘留物以獲得橙色產物。所披露的方法導致69％的產率。為了進一步純化，該固體進一步從二惡烷和乙酸乙酯的混合物中再結晶。

上述兩個專利均披露了合成、分離以及結晶的方法以提高來那度胺的純度。然而，上述專利并沒有披露任何多晶型物或表征數據。

來那度胺屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，對于藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化學性質，如:熔點、穩定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性質會直接影響到藥物制劑的穩定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。

來那度胺具有多晶現象，如專利CN1871003A(申請號為申請號：200480030852.X)公開了其八種晶型并提供了其制備方法，分別定義為晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和晶型H。其中晶型A在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有8°，14.5°，16°，17.5°，20.5°，24°，26°等2θ值特征吸峰；晶型B在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有16°，18°，22°，27°等2θ值特征吸峰；晶型C在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有15.5°，25°等2θ值特征吸峰；晶型D在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有27°，28°等2θ值特征吸峰；晶型E在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有20°，24.5°，29°等2θ值特征吸峰；晶型F在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有19°，19.5°，25°等2θ值特征吸峰；晶型G在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有21°，24.5°等2θ值特征吸峰；晶型H在CuK a源的X-射線粉末衍射圖譜中具有26°，31°等2θ值特征吸峰。其中，專利權人所要求保護的，半水合物晶型B被認為是所期望的多晶型物，選擇用于配制成藥劑產品。確實，晶型B已被用于配制用于臨床研究的組合物。

在WO 2005/023192中披露來那度胺的各種晶型具有較差的水溶性，該申請清楚地表明，所得的晶型B難溶于水。專利文獻CN201010186247.9說明書記載了晶型B在THF溶劑系統中通常轉變成晶型A，而在丙酮溶劑系統中通常轉變成晶型C，而在水存在時，它可轉變為晶型E。