[發明專利]一種鹽酸米安色林的純化方法

有效

• 申請號: 201810015235.6
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN108191873B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 牛沖;徐玉文;王維劍;劉明潔;張冬梅;胡德福;婁紅祥
• 申請（專利權）人: 山東省食品藥品檢驗研究院;山東大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京索睿邦知識產權代理有限公司 11679
• 代理人: 劉麗

本發明涉及藥物合成純化技術領域，特別涉及一種鹽酸米安色林的純化方法：酸解；中和；重結晶。通過使用鹽酸溶液對鹽酸米安色林進行酸解處理，在保持主成分不發生降解的條件下，使部分雜質得以降解，并通過乙酸乙酯提取及重結晶過程，去除相應的雜質，從而將某未知雜質的含量降至鑒定限度以下，符合藥品監管的要求，為后續鹽酸米安色林制劑的開發提供合格的原料。

技術領域

本發明涉及藥物合成純化技術領域，特別涉及一種鹽酸米安色林的純化方法。

背景技術

鹽酸米安色林是新一代四環類化合物，臨床上主要具有鎮靜以及抗抑郁的作用。1966年由荷蘭歐加農(Organon)公司開發，2007年11月歐加農(Organon)公司并入先靈葆雅，2009年11月先靈葆雅并入默克(默沙東)公司。

本品未在美國上市。在日本，默沙東授權第一三共制藥有限公司生產鹽酸米安色林片，規格有10mg(1983年上市)，30mg(1986年上市)；在瑞士由美華制藥(Mepha Pharma)上市30mg規格鹽酸米安色林片。查詢國家食品藥品監督管理局網站數據庫，鹽酸米安色林片僅有山東仁和堂藥業有限公司生產，規格30mg，批準文號為國藥準字H20010441，執行標準為WS₁-(X-426)-2003Z，2015年4月10日通過再注冊。英國藥典(BP2017)及歐洲藥典(EP9.0)收載本品，中國藥典(ChP2015)、美國藥典(USP40)及日本藥局方(JP XVI，supplementⅠ)均未見收載。

鹽酸米安色林化學名為1,2,3,4,10,14b-六氫-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-α]氮雜鹽酸鹽，分子式為C₁₈H₂₀N₂·HCl，CAS號為：21535-47-7，結構式如下。

鹽酸米安色林的合成工藝如下所示，以苯甲醛為起始原料，經多步反應制得鹽酸米安色林粗品，粗品經鹽酸-乙酸乙酯進行精制，得終產品。

WS₁-(X-426)-2003Z質量標準中，采用薄層色譜法控制雜質。EP9.0采用高效液相色譜法控制雜質B≤0.3％，雜質A、D、E均≤0.15％，其他單個雜質≤0.10％，雜質總量≤0.5％。本品日最大用量為90mg，按ICH Q3A及化學藥物雜質研究的技術指導原則的要求，雜質鑒定限度為0.10％。

在實際檢測中，有很多產品中的雜質會超出相關指導原則的規定，如圖1所示，此檢測樣品在相對保留時間(RRT)0.34處的未知雜質含量為0.3％～0.5％，超出相關指導原則的要求，不符合藥用要求。出現這種情況后，將超出的雜質去除從而達到藥品監督審評的要求，是技術人員需要去解決的問題。

發明內容

為了解決以上現有技術中鹽酸米安色林中單個未知雜質超出規定的限度從而導致不合格的問題，本申請公開了一種簡單有效的降低雜質含量，提高鹽酸米安色林純度的鹽酸米安色林的純化方法。

本發明是通過以下步驟得到的：

一種鹽酸米安色林的純化方法，包括以下步驟：

(1)酸解：將待純化的鹽酸米安色林加入鹽酸溶液中，加熱反應；

(2)中和：調節步驟(1)中完成反應的溶液的pH為4.0～4.5，濃縮至干，加入無水硫酸鈉處理過的乙酸乙酯，超聲處理，然后過濾，濾液減壓濃縮至干，既得粗品；

(3)將步驟(2)中粗品重結晶后得到鹽酸米安色林精品。

所述的純化方法，優選用于去除相對保留時間(RRT)0.34處的未知雜質。

所述的純化方法，優選步驟(1)中HCL與鹽酸米安色林的摩爾比大于0.67。