[發(fā)明專利]4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810014360.5
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN108191751B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 侯云;侯桂革;李寧
• 申請（專利權(quán)）人: 濱州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;A61P35/00;A61P29/00
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本發(fā)明涉及七個具有抗腫瘤和抗炎活性的4?氟苯磺酰基取代的3,5?二芳亞甲基?4?哌啶酮化合物，屬于抗腫瘤和抗炎藥物技術(shù)領(lǐng)域。其制備方法是首先通過4?哌啶酮鹽酸鹽分別與兩種芳醛進行克萊森?施密特縮合反應(yīng)，柱層析得到不同取代基的3,5?二芳亞甲基?N?H?4?哌啶酮鹽酸鹽中間體(BAP?H)，然后，與4?氟苯磺酰氯發(fā)生苯磺酰化反應(yīng)得到4?氟苯磺酰基取代的3,5?二芳亞甲基?4?哌啶酮化合物(BAP)。該化合物抗腫瘤和抗炎活性好，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，對正常細(xì)胞的毒性小，同時具有抗炎活性。制備方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤和抗炎領(lǐng)域的廣泛推廣。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一系列具有抗腫瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮化合物，屬于抗腫瘤和抗炎藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

姜黃素是從姜科植物(如姜黃，莪術(shù)等)根莖中得到的一種黃色酚類色素，由于其具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗原蟲、抗風(fēng)濕、抗老年癡呆、保肝、利膽、止痛、利尿、降血糖和健胃的作用受到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的高度重視。但是由于其水溶性差、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、生物可利用度低等缺點，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。因此，對其結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化改造，將姜黃素中間的二酮結(jié)構(gòu)用N-取代-4-哌啶酮替換得到新型的3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮，期望該類化合物能夠改善姜黃素的缺點。

新型3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮(3,5-bis(arylmethylene)-4-piperidone，BAP)的藥效團是1,4-戊二烯酮，是該類化合物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的主要結(jié)合位點；當(dāng)哌啶酮的氮原子被取代后形成一個輔助結(jié)合位點；當(dāng)3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮分子兩側(cè)的芳香環(huán)被活性基團取代后，則會形成另一輔助結(jié)合位點。三個結(jié)合位點的協(xié)調(diào)作用，可以有效提高BAP的抗腫瘤活性。因此，大量的對稱的BAP衍生物被合成和篩選活性。比較有代表性的是3,5-二(2-氟苯亞甲基)-4-哌啶酮(EF24)，能通過激活caspase-3和增強Bax到Bcl-2、Bcl-xL等來抑制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，從而達(dá)到抑制結(jié)腸癌和胃腸癌的效果。3,5-二(2-吡啶苯亞甲基基)-4-哌啶酮(EF31)能夠抑制NF-κB通路表現(xiàn)出抗腫瘤和抗炎活性。

目前，關(guān)于3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮的結(jié)構(gòu)改造，主要在兩個輔助位點上。是現(xiàn)階段研究較深入，得到效果較好的一種改性方法。N-烷基化改性主要是把烷基、烯基、芳基等引入哌啶酮的氮原子上。改造后，該類化合物對正常細(xì)胞的毒性較小，對腫瘤細(xì)胞的活性較好，表現(xiàn)出較好的選擇性。如Hafez在堿性條件下，合成了N-乙基-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物。另外還有N-異丙基、N-烯丙基、N-炔丙基等取代的化合物，他們的抗腫瘤活性均得到一定程度的改善。

在中心哌啶氮原子上進行酰化的研究較多，根據(jù)酰化基團的種類不同，可以分為脂肪族酰化、芳香族酰化、磷酰化和苯磺酰化等。脂肪族酰化的經(jīng)典例子是N-(丁烯二酰基)-3,5-二(2-氯苯亞甲基)-4-哌啶酮(CLEFMA)，該化合物由Lagisetty合成，活性研究發(fā)現(xiàn)，該化合物能通過誘導(dǎo)細(xì)胞自體吞噬，發(fā)揮潛在的抗肺癌細(xì)胞增殖的作用，另有研究發(fā)現(xiàn)CLEFMA可通過氧化應(yīng)激的作用，選擇性的誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞死亡，并且體內(nèi)無毒且對腫瘤細(xì)胞具有選擇性。Lagisetty合成了一系列EF24脂肪族酰化的產(chǎn)物，通過活性研究總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系：①哌啶酮氮原子上的不飽和羧基短鏈更能增加化合物活性；②哌啶酮氮原子上短的脂質(zhì)修飾不會對化合物抗腫瘤活性產(chǎn)生不利的影響。Dimmock課題組通過酰基化反應(yīng)在哌啶酮氮原子上引入一個α,β-不飽和酮單元得到芳香族酰化產(chǎn)物，它們具有顯著的抗腫瘤、抗瘧疾以及抗分枝桿菌的作用，機制研究顯示它們通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自體吞噬、作用于fyn激酶和多藥耐藥的機制發(fā)揮作用，并總結(jié)得出3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物的分子密度、分子拓?fù)浜蛶缀沃笖?shù)是確定細(xì)胞毒性特征的最主要因素。磷酰化改性得到N-磷酰基-3,5-二芳亞甲基-4-哌啶酮衍生物，能通過激活caspase-3通路或引起核小體間DNA斷裂引起連續(xù)細(xì)胞毒性，并且有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)的作用。