[發明專利]甾體藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810007701.6
• 申請日: 2018-01-04
• 公開（公告）號: CN108559766B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 王敬華;劉喜榮;孟浩;陳宏
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12P33/02
• 分類號: C12P33/02;C12P33/00;C07J7/00;C12R1/365
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 黃曉慶

本發明涉及一種甾體藥物中間體的制備方法，包括以下步驟：用簡單諾卡氏菌對第一化合物進行微生物轉化得到所述甾體藥物中間體，所述第一化合物如通式I所示，所述甾體藥物中間體如通式II所示，通式I和通式II中R為H、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或苯基。本發明選用4,9(11)?孕甾?17?羥基?3,20?二酮?21?醋酸酯為底物，并僅使用簡單諾卡氏菌(Nocardioides simplex)進行生物轉化，對底物同時進行1,2位脫氫及21位醋酸酯水解，得到1,4,9(11)?孕甾?17,21?二醇?3,20?二酮，且轉化形成的產物中大部分都是1,4,9(11)?孕甾?17,21?二醇?3,20?二酮，副產物的比例較低，提純后的產品為白色或類白色晶體，相對底物重量收率為75％～85％，目標產物收率較高，經過HPLC分析，其純度≥99％，外標含量98％。

技術領域

本發明涉及藥物中間體制備領域，特別是涉及一種甾體藥物中間體的制備方法。

背景技術

甾體化合物具有各種生物活性，它們的應用非常廣泛，有些被采用治療疾病或發展生產，如治療過敏性疾病的氫化可的松、避孕藥黃體酮、利尿劑安體舒通、合成甾體激素的薯蕷皂甙元、強心作用的狄戈辛、蟾毒甙等都是甾體化合物。甾體藥物中間體可以通過進一步的合成，從而得到在臨床中有廣泛應用的3TR、氟輕松、曲安奈德等系列藥物。

甾體藥物中間體的合成路線中，通常選用其合適的上游中間體，通過生物轉化的方法進行，但一般的生物轉化方法轉化的目標產物收率低，副產物較多。

發明內容

基于此，有必要提供一種目標產物收率高、副產物較少的甾體藥物中間體的制備方法。

一種甾體藥物中間體的制備方法，包括以下步驟：用簡單諾卡氏菌對第一化合物進行微生物轉化得到所述甾體藥物中間體，所述第一化合物如通式I所示，所述甾體藥物中間體如通式II所示，

通式I和通式II中R為H、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或苯基。

在其中一個實施例中，所述微生物轉化具體包括以下步驟：

將簡單諾卡氏菌接種于發酵培養基中；

在所述發酵培養基中加入所述第一化合物，經發酵得到發酵液；

將所述發酵液分離提取即得所述甾體藥物中間體。

在其中一個實施例中，在所述發酵前還包括以下步驟：在所述發酵培養基中加入聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚與所述發酵培養基的質量體積比為0.01g～0.2g:100mL。

在其中一個實施例中，所述第一化合物的粒徑大小為100～300目。

在其中一個實施例中，所述發酵時的溫度為26℃～32℃，攪拌轉速為120rpm～200rpm，空氣流量為0.3vvm～0.7vvm，罐壓為0.02MPa～0.06MPa。

在其中一個實施例中，每100mL所述發酵培養基中包含以下質量的組分：葡萄糖0.2g～2.0g、玉米漿0.5g～1.5g、蛋白胨0.3g～1.0g、磷酸二氫鉀0.1g～0.3g和消泡劑0.01g～0.2g。

在其中一個實施例中，所述第一化合物與所述發酵培養基的質量體積比為1g～8g:100mL。

在其中一個實施例中，在將簡單諾卡氏菌接種于所述發酵培養基之前還包括以下步驟：將簡單諾卡氏菌進行斜面培養和種子培養。

在其中一個實施例中，所述分離提取包括以下步驟：將所述發酵液過濾得到濾餅，干燥后用二氯甲烷溶解，然后過濾得到濾液，于35～50℃減壓濃縮干燥。