[發明專利]一種雙喹啉二聚體鹽衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810007300.0
• 申請日: 2018-01-04
• 公開（公告）號: CN108191832B
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 周春瓊;廖廷聰
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發明公開了一種雙喹啉二聚體鹽衍生物及其制備方法和應用。所述的雙喹啉二聚體鹽衍生物的化學結構為本發明所述雙喹啉二聚體鹽衍生物具有可誘導形成G?四鏈體結構、與雙倍體G?四鏈體DNA具有高的結合親合力和選擇性，以及對雙倍體G?四鏈具有優良的熱力學穩定性。本發明所述的雙喹啉二聚體鹽衍生物還具有抗腫瘤作用。

技術領域

本發明涉及有機化合物，具體涉及雙喹啉二聚體鹽衍生物，以及所述化合物在以多倍體G-四鏈體為靶點的抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

G-四鏈體(G-qμadrμplex)是一種特殊的DNA二級結構。人類基因組中很多富含鳥嘌呤(G)區域具有形成這一結構的能力，包括端粒末端鳥嘌呤重復序列，以及多種基因的啟動子區域，如c-kit、c-myc、c-myb、bcl-2、PDGF、kRAS、VEGF、Rb和胰島素基因等。G-四鏈體結構的形成對于體內的一系列生理過程都存在調控作用。有研究表明，某些啟動子區域的G-四鏈體結構會顯著影響基因的轉錄和翻譯水平，因此G-四鏈體結構被認為是起到分子開關的功能，其形成和拆散可能涉及到信號傳導、細胞凋亡和細胞增殖等一系列體內重要的生理過程。所以在體內或者體外試驗中，能夠特異性地結合G-四鏈體結構或誘導G-四鏈體結構的形成，對于開發以G-四鏈體結構為靶點的抗癌藥物具有非常重要的作用。

人端粒DNA是染色體末端由DNA重復序列TTAGGG組成的雙螺旋區，其末端是含有100-200nt(核苷酸)的富G堿基的單鏈懸突，雖然它們大多數是趨向于形成單倍體G-四鏈體，但是仍有少數趨向于形成更復雜的由TTA堿基序列連接的雙倍體或多倍體G-四鏈體結構。而且多倍體G-四鏈體的形成，僅出現在人端粒DNA和與漸凍人癥(ALS)相關的r(GGGGCC)n的RNA重復序列中。近些年來，大部分研究集中于對不同構象的單倍體G-四鏈體的選擇性結合和識別研究，而對雙倍體或多倍體G-四鏈體結合劑的研究較少。因此設計一些小分子化合物，用于靶向識別不同生物功能中的G-四鏈體結構中的多倍體G-四鏈體，對于獲得毒副作用更少的抗腫瘤藥物具有更大的意義。

雙喹啉是一類選擇性結合單倍體G-四鏈體的配體。目前已報道了一系列的雙喹啉衍生物，最早以360A為先導化合物，相繼報道了3AQN、6AQN、PDS、PDF等8種雙喹啉衍生物(J.Am.Chem.Soc.2007,129,1856-1857；J.Org.Chem.2012,77,229-242；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,999-1002；Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1660-1663；CN103204808A)。雖然該類雙喹啉化合物均顯示了優良的選擇性結合單倍體G-四鏈體的作用，但選擇性結合多倍體G-四鏈體的物質未見報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種雙喹啉二聚體鹽衍生物，該化合物與雙倍體G-四鏈體平面的π-π堆積作用強，具有選擇性結合和穩定雙倍體G-四鏈體DNA的優良活性。

本發明的目的之一在于提供一種雙喹啉二聚體鹽衍生物。

本發明的另一目的在于提供上述雙喹啉二聚體鹽衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述雙喹啉二聚體鹽衍生物的應用。

本發明所采取的技術方案是：

一種雙喹啉二聚體鹽衍生物，該化合物的化學結構如下所示：

其中n為1、2或3，X為負一價陰離子。

進一步的，所述X選自F^-、I^-、Br^-、Cl^-或NO₃^-。

一種制備上述所述的雙喹啉二聚體鹽衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟：