[發(fā)明專(zhuān)利]銀杏內(nèi)酯B衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810003060.7
• 申請(qǐng)日: 2018-01-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109988182B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慶文;常玉;胡樂(lè)安;崔鍵;孟凡成;胡元佳;王春明;王瑞兵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 澳門(mén)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D493/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D493/22;A61K31/4192;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/06;A61P9/10
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬(wàn)志香

本發(fā)明涉及一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的銀杏內(nèi)酯B衍生物及其應(yīng)用。本發(fā)明的化合物抑制血小板聚集的活性都強(qiáng)于銀杏內(nèi)酯B，其中部分化合物比天然銀杏內(nèi)酯B的活性強(qiáng)3倍以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種銀杏內(nèi)酯B衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

心血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，該病發(fā)病率及死亡率一直居高不下，目前已成為導(dǎo)致人類(lèi)死亡的頭號(hào)病因。因此，尋找能有效治療心血管病的藥物已經(jīng)成為了臨床面臨的重要問(wèn)題。在動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性并發(fā)癥、中風(fēng)和心肌梗死等心血管疾病的發(fā)展過(guò)程中，血小板聚集導(dǎo)致異常血栓形成是最終病理生理過(guò)程。當(dāng)前市面上常用的阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板劑，在有效治療這些疾病的同時(shí)會(huì)引起不必要的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找更加安全有效的及副作用小的藥物是目前首要任務(wù)。

血小板是骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生的不具有細(xì)胞核的最小血液顆粒成分，具有特殊的粘附、釋放和聚集等生理特性，主要參與正常機(jī)體生理性止血、凝血功能和病理情況血栓形成。而PAF(血小板活化因子)是由血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成的生物磷脂介質(zhì)，可作用于多種受體，發(fā)揮廣泛的生物作用。PAF作用于靶細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體，催化細(xì)胞膜磷脂水解產(chǎn)生三磷酸肌醇和二酰基甘油。IP3可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)Ca2+釋放及胞外Ca²⁺內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度升高；同時(shí)二酰基甘油可激活蛋白激酶C，使靶蛋白磷酸化，觸發(fā)血小板聚集與釋放反應(yīng)，引起血液循環(huán)障礙。PAF是迄今所知的最強(qiáng)的血小板聚集激活劑，與缺血再灌注、動(dòng)脈粥樣硬化等諸多心腦血管疾病密切相關(guān)，一般在血栓性疾病患者體內(nèi)高度表達(dá)。

銀杏內(nèi)酯B是銀杏提取物中的主要成分之一，藥理作用廣泛，可抑制細(xì)胞凋亡、加速神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)以及保護(hù)缺血性損傷等。據(jù)報(bào)道，銀杏內(nèi)酯B可抑制由PAF引起的血小板黏附和聚集，防止血栓形成，然而銀杏內(nèi)酯B的藥理活性仍待進(jìn)一步增強(qiáng)，使其更適用于臨床治療。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供了一種銀杏內(nèi)酯B衍生物，這類(lèi)新的化合物比銀杏內(nèi)酯B對(duì)PAF誘導(dǎo)的血小板聚集具有更強(qiáng)的抑制作用。

具體技術(shù)方案如下：

具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的銀杏內(nèi)酯B衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體或者其前藥分子或者其溶劑合物：

其中，X、Y、Z分別獨(dú)立地選自：C，N；

R選自：H；C1～C4烷基；C3～C6環(huán)烷基；苯基取代的C1～C3烷基；

C1～C6烷氧基；苯基；取代的苯基；5-6元雜芳基；C3～C6含氮環(huán)烷基；C3～C6含氧環(huán)烷基。

在其中一些實(shí)施例中，X、Y、Z均為N。

在其中一些實(shí)施例中，R選自：苯基取代的C1～C3烷基；苯基；取代的苯基；5-6元雜芳基。

在其中一些實(shí)施例中，R選自：苯基取代的C1～C3烷基；吡啶基；

其中，R1、R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自：H；C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；鹵素；羥基；羧基；酯基；磺酰基；磺酰胺基；鹵素取代的C1～C6烷基；三氟甲氧基；氰基；硝基。

在其中一些實(shí)施例中，R1、R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自：H；叔丁基；甲基；甲氧基；氯；溴；羥基；甲酸乙酯基；磺酰胺基；三氟甲基；氰基；硝基。

在其中一些實(shí)施例中，R1、R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自：H；甲基；氯；溴；羥基；甲酸乙酯基；三氟甲基；氰基；硝基。

在其中一些實(shí)施例中，R選自：芐基；3-吡啶基；苯基；甲苯基。

在其中一些實(shí)施例中，所述銀杏內(nèi)酯B衍生物選自如下化合物：