[發明專利]1-（3-氰基吡啶-2）-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201810002676.2
• 申請日: 2018-01-02
• 公開（公告）號: CN109988148A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 李元珍;喻海;寧瑞勃
• 申請（專利權）人: 北京哈三聯科技有限責任公司;哈爾濱三聯藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

本發明公開了一種1?(3?氰基吡啶?2)?2?苯基?4?甲基哌嗪的制備方法，包括：(1)2?氯煙腈、氟化鉀以及1?甲基?3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮氣置換后加熱升溫進行反應；(2)將反應產物加壓蒸餾，剩下的殘留物中加入乙酸乙酯，過濾；(3)向濾液中加入甲醇和草酸，攪拌析晶、過濾、即得。本發明采用DMSO作為反應溶劑，并對反應溫度和原料用量的配比進行優化，大大縮短了制備1?(3?氰基吡啶?2)?2?苯基?4?甲基哌嗪的反應時間，有效縮短了生產周期；大幅提高了1?(3?氰基吡啶?2)?2?苯基?4?甲基哌嗪的收率，質量可控；本發明方法的后處理方式簡單，整個合成過程操作簡易、成本低。

技術領域

本發明涉及米氮平中間體的制備方法，尤其涉及米氮平中間體1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸鹽的制備方法，屬于米氮平中間體的制備領域。

背景技術

米氮平是歐家農公司Remeron(米氮平)的通用名藥。米氮平是全球第一個對去甲腎上腺素和5-羥色胺的二次攝取具有雙重抑制作用的抗抑郁藥物。Remeron1996年獲得美國FDA批準，已在70多個國家臨床使用

US4062848、US6495685、JP2001/12287、CN1429819報導了米氮平的合成路線，其中均涉及到中間體1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的合成，文獻均以DMF作溶劑，在溫度140℃，經過20小時以80％左右的收率。

實驗中發現DMF作為溶劑，在實驗條件下會有一定的分解，產生二乙胺，很容易生成雜質E，雜質E的產生不僅影響收率的提高，更重要的是雜質E在后續的各步中間體中難以除去；文獻的反應時間也過長，這種在高溫下的反應，長時間反應必然產生各種雜質，從而降低反應的收率，同時中間體控制也比較困難，文獻中的后處理方式也比較復雜，需要大量的溶劑進行萃取并需要進一步重結晶。鑒于上述方法的缺點，進行工藝改進，找到更經濟、時間短、效率高、后處理方式簡單并且易于實際操作的制備工藝是必要的。

發明內容

本發明所要解決的主要技術問題是針對現有的米氮平中間體1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制備方法中所存在的反應時間過長、后處理方式復雜、產物收率低等問題，提供一種反應時間短、生產效率高、后處理方式簡單、產物收率高的米氮平中間體1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制備方法，

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：

一種1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，包括:

(1)2-氯煙腈、氟化鉀以及1-甲基-3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮氣置換后加熱升溫進行反應；

(2)將反應產物加壓蒸餾，剩下的殘留物中加入乙酸乙酯，過濾；

(3)向濾液中加入甲醇和草酸，攪拌析晶、過濾、即得。

現有技術在合成米氮平中間體1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基時，多以DMF作溶劑，反應溫度為140℃，需要歷經20小時的反應時間才能達到80％左右的收率。本發明非常意外的發現，采用DMSO作為反應溶劑，反應溫度為150℃，只需要2小時左右的反應時間，反應產物的收率就能達到90％以上，這不僅大大縮短了反應時間、縮短生產周期，還有效提高了產物的收率。

本發明通過實驗進一步發現，步驟(1)中反應溫度對于產物的收率影響也較為顯著；其中，當反應溫度為150-160℃可以保證產物的收率達到90％以上，當反應溫度低于150℃或高于160℃，產物的收率明顯下降，均低于90％。