[發明專利]一種具有溫敏特性和高組織粘附力的可注射天然水凝膠體系及其制備方法

在審

• 申請號: 201810000934.3
• 申請日: 2018-01-02
• 公開（公告）號: CN108159482A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 魏長征;錢鏘;王曉彤;蔣麗霞
• 申請（專利權）人: 上海其勝生物制劑有限公司
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00;A61L24/08;A61L31/04;A61L31/14;A61K9/06;A61K47/36;C08B37/08
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本發明涉及一種具有溫敏特性和高組織粘附力的可注射天然水凝膠體系。該體系由含有兒茶酚基團的小分子化合物和含有?NH₂的溫敏性天然高分子材料通過席夫堿反應制得，具有較快的溫度響應速度、良好的生物相容性與降解性，以及較高的凝膠力學強度與組織粘附力，使其在濕態環境中仍可牢固地粘附于所需部位，不易發生移位。同時席夫堿反應制備工藝簡單，反應效率高，反應條件溫和；制備過程不引入化學交聯劑、活化劑、光敏劑，產品純化工藝簡單，提高了企業生產過程中的可操作性，適于產業轉化，放大生產。

技術領域

本發明涉及醫用生物材料技術領域，具體涉及一種可注射天然水凝膠及其制備方法，可應用于組織粘合、防粘連等外科手術中以及組織修復、藥物釋放體系中。

背景技術

水凝膠具有類細胞外基質的三維網絡結構，有利于細胞的生長與代謝物質交換，因此在組織修復、藥物釋放等生物醫學領域有著廣泛的應用。近年來，可注射水凝膠因其具備獨特的優勢，受到了研究者們的關注。可注射水凝膠是將具有一定流動性的生物材料注射入所需部位，而后在體內環境中快速實現溶膠-凝膠轉變，粘附于該部位并發揮特定作用。因此可注射水凝膠易于填充具有不規則形狀的缺損部位，同時可作為藥物或生物活性物質的載體，實現了微創的手術方式，降低植入物對機體組織的侵入性。理想的可注射性水凝膠材料，不僅應滿足易于注射、成凝膠時間短等基本要求，還應具備良好的生物相容性、可降解性，以及一定的粘附性以使凝膠不隨機體的運動而移位脫落(CHEM.SOC.REV.2008,37(8),1473-1481)。

目前，可注射水凝膠多采用合成高分子為基體材料，由于其分子、化學組成可調，易于通過物理或化學交聯來達到可注射的要求。中國專利公開號CN107233629A公開了一種基于聚乙二醇的可注射水凝膠體系，利用四臂端氨基修飾的聚乙二醇的氨基與丁醛-聚乙二醇-丁醛的醛基形成亞胺鍵而制備得到，該體系對pH具有響應性，能夠原位形成均勻的凝膠。相比合成高分子材料而言，天然高分子具有優越的生物相容性與可降解性。Li等人采用高碘酸鹽氧化作用制備了羧甲基殼聚糖-透明質酸可注射水凝膠體系，該體系無需引入光敏劑與化學交聯劑，具有生物可降解、無毒的優點(Biomaterials 2014,35,3903-3917)。然而，無論是合成高分子還是天然高分子材料，凝膠在體內都很可能隨著機體運動而產生的剪切應力發生滑動，進而與組織脫落，造成修復失敗。但是目前，大多數可注射凝膠體系只考慮了凝膠的機械強度，而對凝膠與組織間的粘附作用并未關注。

溫敏水凝膠是一類對溫度具有高度響應性的智能生物材料。通過改變外部溫度環境，可達到注射用凝膠體系的基本要求。中國專利公開號CN1012848841A公開了一種溫敏性天然高分子材料殼聚糖衍生物——羥丁基幾丁糖(HBC)。HBC對溫度具有快速的響應性，在低溫下(如4℃)為低粘度溶膠狀，在生理溫度下可形成機械強度與彈性模量較高的水凝膠。同時該天然高分子衍生物具有良好的生物相容性與可降解性，其分子結構含有大量的氨基(-NH₂)與羥基(-OH)，易于進行接枝改性以提高其粘附力。因此，該類含有-NH₂、-OH的溫敏性天然高分子凝膠非常適合作為可注射凝膠體系的基體材料。