[發明專利]具有信號轉導與轉錄激活因子3抑制活性的化合物及其用途

在審

• 申請號: 201780098094.2
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN111615509A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 李充基;芮相圭;金丙鶴
• 申請（專利權）人: 賽特思HB有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;A61K31/4245;A23L33/10
• 代理公司: 北京青松知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11384
• 代理人: 鄭青松

本發明涉及具有信號轉導與轉錄激活因子3抑制活性的化合物，或其藥劑學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以及它們的藥劑學用途。本發明的化合物有效地抑制與各種疾病相關的信號轉導與轉錄激活因子3的非正常活性，因此，可有用地用于預防及治療與癌癥、自身免疫性疾病、炎癥性疾病等相關的各種信號轉導與轉錄激活因子3相關疾病的目的。

技術領域

本發明涉及具有信號轉導與轉錄激活因子3抑制活性的化合物或其藥劑學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以及它們的藥劑學用途。

背景技術

在以往的研究中，本發明人確認了如下的事實，即，信號轉導與轉錄激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3；STAT3)對低氧誘導因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1alpha；HIF-1alpha)蛋白的穩定性起到重要作用，與人腎癌細胞的低氧誘導因子-1α相互作用，來改善血管內皮生長因子(Vascular EndothelialGrowth Factor；VEGF)的低氧誘導因子-1-媒介表達(Jung JE，et al.FASEB J.19，1296-1298(2005))。并且，咖啡酸衍生物通過抑制信號轉導與轉錄激活因子3的酪氨酸-705的活性來有效抑制血管內皮生長因子基因的表達(Jung JE，et al.Carcinogenesis.28，1780-1787(2007))。而且，以調節細胞分裂及細胞增殖而周知的細胞周期蛋白D1(cyclin D1)的轉錄活性依賴于信號轉導與轉錄激活因子3酪氨酸-705的活性來調節(Won C，etal.Anticancer Res.30，481-488(2010))。在上述事實中，信號轉導與轉錄激活因子3調節實體癌細胞中的低氧-媒介血管內皮生長因子表達，以證明為癌細胞的增殖所必須的血管生成的重要上調因子，通過調節癌細胞的細胞周期來參與癌細胞的分裂和增殖。

信號轉導與轉錄激活因子s(STATs)為通過作為受體酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase)的一種的酪氨酸蛋白激酶(JAK，Januse Kinase)、表皮生長因子受體(EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor)及血小板衍生生長因子受體(PDGFR，Platelet-derived Growth Factor Receptor)等磷酸化來活性化的轉錄因子(Darnell JEJr.Science.277，1630-1635(1997))。通過磷酸化來活性化的信號轉導與轉錄激活因子s形成二聚物(dimer)，向核內部移動來與靶基因的啟動子附近結合，以誘導與疾病相關的多種基因的轉錄(Darnell JE Jr.Science.277，1630-1635(1997)；Bromberg JF，etal.Cell.98，295-303(1999))。作為信號轉導與轉錄激活因子s蛋白種類的一種的信號轉導與轉錄激活因子3在包括血液癌和實體癌的多種人腫瘤過多地活性化而周知(BrombergJF，et al.Cell.98，295-303(1999))，過多地活性化的信號轉導與轉錄激活因子3通過促進與癌細胞的生存、增殖及生長相關的如Bcl-XL、原癌基因(c-myc)及細胞周期蛋白D1等的靶基因的表達來促進變異細胞的癌細胞化而周知(Vera J，et al.Prog Biophys MolBiol.106，426-434(2011)；Turkson J.Expert Opin Ther Targets.8，409-422(2004))。并且，最近的報告教示信號轉導與轉錄激活因子3抑制劑作為潛在抗癌劑的可能性(Duan H，et al.Oncogene.27，6720-6728(2008)；Bai L，et al.Int J Cancer.130，2693-2702(2012)；Kan CE，et al.Cancer Res.71，6930-6939(2011))。

在本說明書全文中，參照并引用大量的論文及專利文獻。所引用的論文及專利文獻的公開內容作為整體通過引用插入于本說明書，更明確地說明本發明所屬技術領域的水平及本發明的內容。

發明內容

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