[發(fā)明專利]用于動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780094889.6
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN111108199A
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 揭著業(yè);梁穗莎;夏慧華;賈慧玨
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳華大生命科學研究院
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12Q1/6883
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所 11038
• 代理人: 劉海羅

提供了一種用于動脈粥樣硬化性心血管疾病(ACVD)的生物標記物，其包含以下生物標記物1至3中的至少一種：生物標記物1，其包含至少一種SEQ ID NOs:1?146的多核苷酸；和生物標記物2，其包含至少一種SEQ ID NOs:147?594的多核苷酸；以及生物標記物3，其包含至少一種SEQ ID NOs:595?1411的多核苷酸。該生物標志物可以有效地用于ACVD的診斷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因檢測或基因診斷領(lǐng)域，并且涉及一種用于動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物。

背景技術(shù)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ACVD或ASCVD)通常是由斑塊在動脈壁上的積聚(即，動脈粥樣硬化)、尤其是在為心臟服務(wù)的大中型動脈中的積聚引起的。它是指以下情況：冠心病(CHD)、腦血管疾病、外周動脈疾病和主動脈粥樣硬化疾病。這些病癥具有相似的原因、機理和治療。

檢測ACVD的“金標準”是侵入性冠狀動脈造影。然而，這是昂貴的，并且可能給患者帶來風險。在血管造影之前，可以使用非侵入性診斷模式，例如心肌灌注成像(MPI)和CT血管造影，然而這些具有包括輻射照射、造影劑敏感性的并發(fā)癥，并且只能適度增加阻塞性ACVD的識別率。

現(xiàn)有知識表明遺傳、環(huán)境因素及其相互作用共同誘導了復雜的表型和許多疾病。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已對ACVD進行了越來越多的研究，并通過46種常見變異揭示10.6％的遺傳因素(Ehret,G.B.等人，Genetic variants in novel pathwaysinfluence blood pressure and cardiovascular disease risk,Nature 478,103-109,通過引用并入本文)。然而，我們對于基因?qū)膊〉呢暙I的知識仍需進一步研究。

我們的“被遺忘的器官”——腸道菌群，在許多方面對我們的健康至關(guān)重要，例如從食物中獲取能量、產(chǎn)生重要的代謝產(chǎn)物、促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟以及保護宿主免受病原體感染等。最近的研究表明，某些代謝性疾病(例如糖尿病、肥胖癥和冠狀動脈疾病)的腸道中存在菌群失調(diào)、慢性炎癥和代謝異常。最近的一項研究表明，腸道微生物可以將紅肉成分(左旋肉堿、磷脂酰膽堿、膽固醇)代謝為TMA，然后在肝臟中將其進一步氧化為TMAO，從而引起血管中的氧化反應(yīng)，導致炎癥和脂質(zhì)沉積，最終導致動脈粥樣硬化和冠心病(Koeth,R.A.等人，Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine,a nutrient in redmeat,promotes atherosclerosis,Nature Medicine 19，576-585，通過引用并入本文)。酶，包括混雜肉堿TMA裂解酶YeaW/X、膽堿TMA裂解酶CutC及其激活蛋白CutD參與TMA的生產(chǎn)過程。這些研究表明，腸道微生物的失調(diào)可能通過誘導人類代謝異常而強烈影響ACVD的發(fā)病機理。然而，缺乏大規(guī)模的對于這一主要ACVD組的宏基因組學特征阻礙了對微生物組所起作用的進一步研究。

目前，仍需要開發(fā)用于診斷或評估ACVD的新生物標志物或新方法。

發(fā)明內(nèi)容

通過深入研究和創(chuàng)造性工作，發(fā)明人對ACVD中的腸道微生物含量進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)了47種腸道微生物和一些與ACVD密切相關(guān)的生物標記物。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)腸道微生物或生物標記物可有效地用于ACVD的診斷。因此，提供了以下發(fā)明：

在一方面，本發(fā)明涉及一種生物標記物，其包括以下生物標記物1至3中的至少一種：

生物標記物1，其包含SEQ ID NOs:1-146中的至少一種多核苷酸，或其一個或多個特異性片段；

生物標記物2，其包含SEQ ID NOs:147-594中的至少一種多核苷酸，或其一個或多個特異性片段；和

生物標記物3，其包含SEQ ID NOs:595-1411中的至少一種多核苷酸，或其一個或多個特異性片段。