[發明專利]用于鑒定單體型的裝置和方法

在審

• 申請號: 201780093397.5
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN111344794A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 德米特里·尤里耶維奇·伊格納托夫;亞歷山大·尼古拉耶維奇·菲利波夫;張學倉
• 申請（專利權）人: 華為技術有限公司
• 主分類號: G16B30/00
• 分類號: G16B30/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種用于基于參考核苷酸序列鑒定多個樣本核苷酸序列中的單體型的裝置(400)。裝置(400)包括處理單元(401)，處理單元(401)用于：通過基于所述參考核苷酸序列從多個樣本核苷酸序列中提取多個等位基因序列來產生初始等位基因序列組，其中所述多個等位基因序列中的每個等位基因序列中的每個等位基因與所述參考核苷酸序列中的核苷酸位點相關聯；通過將來自所述初始等位基因序列組的在重疊序列部分具有相同等位基因并且屬于相同單體型的那些等位基因序列組組合成聚合等位基因序列，基于所述初始等位基因序列組產生第一聚合等位基因序列組，其中第一聚合等位基因序列組包含所述聚合等位基因序列和來自所述初始等位基因序列組的未組合成聚合等位基因序列的等位基因序列；通過連接來自第一聚合等位基因序列組的相鄰等位基因序列對，基于第一聚合等位基因序列組產生第二聚合等位基因序列組，其中相鄰等位基因序列包含相鄰核苷酸位點中的等位基因，但沒有重疊等位基因；基于第二聚合等位基因序列組鑒定所述多個樣本核苷酸序列中的單體型。

技術領域

更具體地，本發明涉及用于鑒定多個樣本核苷酸序列中的單體型的裝置和方法。

背景技術

在現代生物學和醫學中，有許多遺傳任務需要完成，例如鑒定遺傳性疾病或調查不同物種種群的基因組變異。這些任務需要鑒定單體型，即傾向于一起遺傳的等位基因組。盡管單體型分析很重要，但是由于該過程的持續時間很長，而且其計算費用高昂，基本上限制了單體型在醫學實踐和科學研究中的應用。

通常，對核苷酸序列進行單體型鑒定，將核苷酸序列映射到參考序列的各區域，其中核苷酸順應性的概率最大(見圖1)。在該映射的基礎上，通過從頭單體型組裝選擇這些區域進行單體型分析，所述從頭單體型組裝不考慮序列的映射并且在所選區域內執行。從頭重組方法大大增加了單體型分析的計算復雜性和時間，但是由于基因組中核苷酸序列的重復率高，仍值得采用這種重組方法。從圖1中可以看出，如果所述參考具有重復序列，則某一序列可在單體型組裝后改變其比對的位置。

因此，如果序列中的大多數核苷酸與所述參考中的重復子序列匹配而其他核苷酸不匹配，則可以進行序列重定位。顯然，所述參考中的重復子序列越短，所述序列中其他核苷酸與所述參考不匹配的可能性就越小。

用于單體型分析的區域通常非常短，例如長度為100至500個核苷酸。考慮到該范圍的上限，即500個核苷酸，并考慮到由大約3x 10⁹個堿基對組成的人類核基因組，令人注意的是，如果我們否認(用于重組)某一序列恰好位于其當前比對中，則所述序列屬于當前區域的概率小于10^-6(500除以3x10⁹)。從這個角度來看，區域內的重組是沒有意義的。

考慮到重組100個核苷酸的序列，其中隨機分布著四種不同類型的核苷酸，即使所述序列與參考序列相比包含許多錯配(例如，20個)，那么為該序列找到具有相同或更好的核苷酸順應性的另一個比對的概率也小于約10^-47(4^-(100-20)x 500)。這意味著沒有重組的單體型分析約每10³⁷基因組(10³⁷≈1/(10³⁷≈1/(3x10⁹ x10^-47))產生1個錯誤。隨著參考中可重復性的增加，序列重比對的概率上升。因此，必須有一種快速鑒定重復超載區域的方法，其中重組是合理且實用的。

可以理解的是，單體型分析的速度會更高，而且不采用序列重組時的質量不差于采用序列重組。然而，以往的工作并沒有提供任何有效的方法用于在不重組的情況下進行多基因組單體型分析。因此，需要一種不重組的單體型分析方法，其中所述方法可以使用序列的當前比對信息，以便快速有效地將這些序列聚合成單體型。同樣，還需要一種用于快速鑒定重組有意義的區域的方法。