[發明專利]多肽的藥學可接受的鹽及其應用

有效

• 申請號: 201780092744.2
• 申請日: 2017-07-05
• 公開（公告）號: CN110809579B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: 韓化敏;田雨佳;賈紅軍
• 申請（專利權）人: 拜西歐斯（北京）生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K19/00;A61K38/08;A61K47/42;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/22;A61P25/08;A61P9/10;A61P21/00;A61P25/02
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

提供了多肽的藥學可接受的鹽及其藥物組合物，所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI或其功能性變體。

技術領域

本申請大體上涉及生物醫學領域。具體而言，本申請提供了用于治療、改善或預防神經系統相關病癥的多肽的藥學可接受的鹽、組合物和方法。

發明背景

神經系統相關疾病的表現形式多種多樣，并且嚴重危害人們的健康狀態以及生活質量。

腦卒中是中老年常見的急性腦血管病，并出現年輕化的趨勢。它是當今世界對人類危害最大的三種疾病(癌癥，心腦血管疾病，糖尿病)之一。據統計，中國每年死于腦血管疾病近300萬人，高于歐美國家4到5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰國、印度等發展中國家；發病率以每年8.7％的速率上升，復發率超過30％，5年內再次發生率達54％；腦卒中患者幸存者中75％不同程度喪失勞動能力，40％重殘。

腦卒中大致可以分為兩大類，即缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占腦卒中病人總數的85％。目前，缺血性腦卒中的治療藥物主要分為如下幾類：血管擴張藥(如潘生丁等)、改善微循環、擴充血容量的藥物(如低分子右旋糖酐等)、溶解血栓的藥物(如尿激酶等)、抗凝治療、防止血小板凝聚的藥(如阿司匹林等)、中藥、神經元保護劑等，但是由于這些藥物大多存在副作用大、具有潛在的危險性或療效不顯著等問題，因此研究腦卒中的發病機制并針對其機制進行藥物研發，對防治腦血管病發生和發展具有重要的社會意義。

腦卒中的特征是局部缺血區域、腦出血區域和/或創傷區域的神經元細胞死亡。而由于腦缺血引起的神經元死亡或損傷是一個損傷級聯反應過程，腦缺血后組織血液灌注下降，興奮性神經遞質增加，激活NMDA和AMPA受體，引起離子通道開放，鈣離子內流，激活大量的酶引發信號級聯反應，造成多途徑的神經細胞損傷。其下游的突觸后密度95蛋白(PSD-95)通過與多種蛋白的相互作用，引發一系列缺血性損傷，是腦缺血損傷的關鍵性位點，同時也是藥物治療的潛在靶點，因此PSD-95抑制劑的研發對于包括腦卒中在內的多種興奮性神經毒性引起的神經系統損傷具有很大的藥用意義。

此外，研究顯示興奮性神經遞質NMDA在焦慮，癲癇和多種神經退行性疾病如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、帕金森氏病或亨廷頓氏病等中都發揮重要作用。例如，研究顯示中樞的谷氨酸能系統過度興奮可引發焦慮，而NMDA受體(NMDAR)負責谷氨酸興奮性神經毒性的主要部分。癲癇的發作包含起動、發作性放電的維持與擴展以及發作性放電的抑制3個不同而連續的病理生理過程，在該過程中興奮性神經遞質如谷氨酸、天門冬氨酸起重要作用。在阿爾茲海默癥中，PSD-95通過GluR6-PSD-95-MLK3通路參與導致其的神經毒性機制。此外，在亨廷頓氏病中，PSD-95是NMDA受體和huntingtin突變體神經毒性的介體。因此PSD-95抑制劑的研發對于上述疾病的治療、改善和預防也具有重要意義。

發明概述

第一方面，本申請提供了多肽的藥學可接受的鹽，其中所述多肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ?ID?NO:1)或其功能性變體。

在一些實施方案中，所述功能性變體為SEQ?ID?NO:1中的LDTEI部分發生一處或多處保守型取代后產生的變體。

在一些實施方案中，保守型取代選自D和E之間的取代，L、V和I之間的取代以及T和S之間的取代。

在一些實施方案中，所述功能性變體為SEQ?ID?NO:1中的LDTEI部分被替換為下述任一序列后產生的變體：LDTEL、LDTEV、LDTDI、LDTDL、LDTDV、LDSEI、LDSEL、LDSEV、LDSDI、LDSDL、LDSDV、LETEI、LETEL、LETEV、LETDI、LETDL、LETDV、VDTEI、VDTEL、VDTEV、VDTDI、VDTDL、VDTDV、IDTEI、IDTEL、IDTEV、IDTDI、IDTDL、IDTDV、IETEI、IETEL、IETEV、IETDI、IETDL、IETDV。