[發(fā)明專利]ODM-201晶型及其制備方法和藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780092656.2
• 申請(qǐng)日: 2017-08-09
• 公開（公告）號(hào): CN110944979B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盛曉紅;盛曉霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州領(lǐng)業(yè)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/14
• 分類號(hào): C07D231/14;A61K31/4155;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及N?((S)?1?(3?(3?氯?4?氰基苯基)?1H?吡唑?1?基)丙?2?基)?5?(1?羥基乙基)?1H?吡唑?3?甲酰胺(即ODM?201)的晶型，與已知的ODM?201相比，本發(fā)明的ODM?201晶型具有一種或多種改進(jìn)的特性。本發(fā)明還涉及所述ODM?201晶型的制備方法，其藥物組合物及其在制備用于治療核受體、特別是類固醇受體、尤其是雄激素受體(`AR)依賴型疾病和癥狀的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本申請(qǐng)涉及新型的ODM-201晶型及其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)

ODM-201是一種雄激素受體(AR)拮抗劑，可用于治療前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它AR依賴型疾病和癥狀的藥物。ODM-201的化學(xué)名稱為N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，英文名為Darolutamide，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

專利文獻(xiàn)CN102596910(B)和CN103492372(B)公開了ODM-201合成制備方法，并公開了ODM-201的¹H-NMR的檢測(cè)數(shù)據(jù)。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照CN102596910(B)中實(shí)例56和CN103492372(B)中實(shí)例38(f)的制備方法得到的ODM-201均為淡黃色固體，檢測(cè)為無定型。無定型存在易吸濕、流動(dòng)性差/穩(wěn)定性差等的缺點(diǎn)，對(duì)其工藝和生產(chǎn)以及藥物產(chǎn)品的生物利用度、藥效和儲(chǔ)存期有直接的負(fù)面影響。。

因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有改進(jìn)性能的ODM-201晶型，以滿足藥物制劑對(duì)于活性成分的嚴(yán)格要求。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供ODM-201的晶型以及它們的制備方法、包含所述晶型的藥物組合物和用途。所述晶型為穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)固體，應(yīng)具有一種或多種改進(jìn)的特性，特別在水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性等方面。此外，本發(fā)明還涉及所述晶型的制備方法、包含所述晶型的藥物組合物及其用途。

根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供固態(tài)的ODM-201晶型1及其制備方法。

本發(fā)明提供ODM-201的晶型1，使用Cu-Kα輻射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：8.4°±0.2°、10.4°±0.2°、14.9°±0.2°和16.6°±0.2°。

在本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖還具有以下特征峰：9.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.1°±0.2°和21.7°±0.2°。

在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖還具有以下特征峰：12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、24.2°±0.2°和25.5°±0.2°。

非限制性地，所述ODM-201的晶型1的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖3所示的XRPD圖譜。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的DSC圖譜如圖4所示。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的TGA圖譜如圖5所示。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的等溫吸附曲線如圖6所示。

與現(xiàn)有技術(shù)的ODM-201無定型相比，本發(fā)明的ODM-201的晶型1具有以下有益性質(zhì)：

1)ODM-201的無定型在60℃高溫、97％RH高濕、40℃-75％RH條件下放置7天后開始出現(xiàn)弱晶態(tài)，本發(fā)明的ODM-201的晶型1在60℃高溫、97％RH高濕、40℃-75％RH條件下放置7天晶型不變，說明本發(fā)明的ODM-201晶型1具有較好的晶型穩(wěn)定性。