[發明專利]用于治療脂肪肝相關病癥的物質

有效

• 申請號: 201780087007.3
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN110381944B
• 公開（公告）日: 2023-02-21
• 發明（設計）人: 阿迪爾·馬爾蒂諾格魯;揚·博倫;馬蒂亞斯·烏倫
• 申請（專利權）人: 斯堪的比奧療法有限公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K31/198;A61K31/205;A61K9/08;A61K31/675;A61P1/16;A61P3/04;A61P3/06
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;李姿頤

提供了一種組合物，包括：A)絲氨酸、甘氨酸、甜菜堿、N?乙酰甘氨酸、N?乙酰絲氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸絲氨酸；B)N?乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任選的肉毒堿、脫氧肉毒堿、γ?丁基甜菜堿、4?三甲基氨基丁醛、3?羥基?N6,N6,N6?三甲基?L?賴氨酸、N6,N6,N6?三甲基?L?賴氨酸和/或賴氨酸；以及D)煙酰胺核糖苷、喹啉酸鹽或酯、脫氨基?NAD+、煙酸D?核糖核苷酸、煙酰胺D?核糖核苷酸、煙酸D?核糖核苷、煙酰胺和/或煙酸鹽或酯，其中，A)與D)的摩爾比在250:1和1.5:1之間，并且A)與B)的摩爾比為16:1和1:4之間。該組合物可用于治療選自由以下組成的組的醫學病癥的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖癥、胰島素抵抗和血脂異常。

技術領域

本發明涉及脂肪肝病和相關疾患的治療。

背景技術

肝脂肪變性(HS)定義為在沒有肝細胞損傷的跡象時肝臟中脂肪的積累，并且它是世界上最常見的慢性肝病(Vetelainen等人，2007)。HS是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征，并且與肥胖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病密切相關(Ratziu等人，2010)。最高達30％的NAFLD受試者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，這是一種嚴重的疾病，其中炎癥和瘢痕最終可以導致肝硬化和肝細胞癌(HCC)(Dyson等人，2014)。

導致HS發病及其向嚴重肝臟病癥轉變的潛在分子機制仍然是難以捉摸的，這限制了可用于設計有效治療策略的藥物靶標的鑒別和生物標志物的發現。

發明內容

目前對HS及其相關臨床病癥的藥物治療很少(MachadoCortez-Pinto，2012)，并且本發明人已經認識到基于綜合系統生物學的方法可以幫助解決這些明顯未得到滿足的醫療需求。在這種情況下，基因組規模代謝模型(GEM)可以用于獲得HS和相關疾患發病涉及的分子機制相關的更多見解，并且反過來可以實現治療性發現。GEM是已知在特定細胞/組織中發生的生化反應的集合，并且這些模型已經用于整合細胞、生理和臨床數據以揭示代謝相關疾患的潛在分子機制。

本發明人基于對血脂異常的病理生理學的理解設計了用于NAFLD的治療策略。GEMiHepatocytes2322包括了有關脂質代謝的廣泛信息(Mardinoglu等人，2014)，這對于研究過量脂質對NAFLD潛在分子機制的影響是必要的。因此，該GEM可用作研究脂蛋白動力學及其對肝臟代謝的潛在影響的平臺。

為了闡明NAFLD中潛在的代謝紊亂，本發明人通過研究脂質代謝的動力學，考慮肝臟、脂肪、肌肉和其他外周組織以及紅細胞之間的相互作用，已經研究了具有不同程度HS的受試者之間肝臟的代謝差異。使用個性化的基因組規模的代謝建模，本發明人闡明了NAFLD的潛在分子機制并將其用于開發治療策略。

對具有不同程度的HS的受試者進行了表征，并且測量了VLDL動力學。隨后，將VLDL動力學數據與其它實驗得到的通量數據整合，以使用肝GEM模擬每個受試者的肝臟代謝。然后評估肝臟的預測的細胞內通量和HS之間的相關性，以檢測NAFLD中的代謝紊亂。系統水平分析表明，NAD+和GSH代謝的改變(對NAD和GSH的需求增加)是NAFLD的主要特征。因此，假定患有NAFLD的受試者具有降低的GSH從頭合成，這可能是由于禁食狀態下甘氨酸的有限可用性。對血漿代謝組學的分析表明，與患有低HS的受試者相比，患有高HS受試者的甘氨酸以及絲氨酸、甜菜堿和N-乙酰甘氨酸(其可轉化為甘氨酸)的血漿水平較低。此外，代謝組學數據的分析揭示了甘氨酸、絲氨酸、甜菜堿和N-乙酰甘氨酸的血漿水平與HS之間的顯著負相關。在小鼠研究中，顯示補充NAD+和GSH的前體顯著降低了HS。最后，在概念驗證人類研究中，發現在補充絲氨酸(甘氨酸的前體)后的NAFLD患者中，HS顯著降低，而肝功能標志物顯著改善。

源自糖酵解分支的絲氨酸可以轉化為甘氨酸，甘氨酸轉而為使用THF的一碳代謝提供碳單位。先前已經顯示了NAFLD患者和對照具有相似的葉酸水平，因此本發明人得出結論，THF不可能限制甘氨酸的生物合成。